肝肾综合征的内科治疗进展状态综述

梁旭日

广西玉林市第四人民医院（537000）

肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是重症肝病患者在无肾脏原发病变的情况下发生的一种进行性功能性肾功能衰竭。是重症肝病晚期患者常见的严重并发症，其发生率高达60%～80%。重症肝病患者一旦并发HRS则预后极差，病死率极高，是重症肝病最常见的直接死亡原因之一。近年来，国内外对HRS的研究尤为深入，对其发病机制及治疗进行了广泛探索，取得了长足的进展，本文就HRS的内科治疗的一些进展状态作一综述。

1 内科治疗的理论依据

HRS的主要病理生理特点是内脏小动脉明显扩张和全身动脉低血压，引起肾脏血管强烈收缩导致肾小球滤过率下降[1]。目前认为，HRS的发生是由于肾血管收缩而造成的肾脏明显低灌注的结果，肾脏的低灌注是动脉循环灌注不足的表现，而后者的出现是全身动脉扩张的表现[2,3]。而肝硬化时肾功能损害的原因未明，可能由于严重的肝功能障碍而导致的肾脏血流动力学改变。肾脏血流动力学改变的主要特征有肾内血管收缩、肾血流重新分布、血流自肾皮质向髓质分流、肾皮质缺血、肾入球小动脉收缩、肾小球滤过率（GFR）下降。随着肝硬化病程进展，肾血管收缩逐渐加剧，肾血管阻力显著增加，导致肾血流灌注量和肾小球滤过率降低，最终导致进行性少尿、无尿、血肌酐及尿素氮升高，发生HRS[4]。由于HRS发病的直接原因是肾内血管收缩，故内科综合治疗主要针对其原发病及诱发原因、有效循环血容量不足、肾内血循环异常、内毒素血症等进行治疗。虽然目前认为HRS最有效的是肝移植，但其费用昂贵及肝源有限，限制了它的应用，而且不是所有患者都有移植指征，同时相当一部分患者在接受肝移植前已死亡，使患者获得肝移植的机会大为减少。因此，改善肾功能、延长生存期仍是目前治疗的重点，而药物治疗仍是治疗HRS的主要手段。

2 内科治疗的具体方法

2.1 针对原发病HRS诱因的治疗

由于重型肝炎引起的肝衰竭具有病情重、发展快、症状复杂，病死率高，故应积极治疗，并遵循以下3个原则[5]：①早诊断、早治疗；②采用综合措施（药物、人工肝及肝移植）治疗；③积极防治各种并发症。而防治HRS的诱因包括避免大量放腹水和过度利尿，避免使用或慎 用肾毒药物，同时防治消化道出血、感染、低血压、低血容量及电解质紊乱等。晚近有报道[6]，70%～100%的Ⅰ型HRS患者存在1种以上的诱因，主要包括细菌感染、大量排放腹水而未静脉滴注白蛋白、上消化道出血和急性酒精性肝炎等。故积极有效地抗感染治疗和早期滴注足量白蛋白可有效降低Ⅰ型HRS发生率并提高存活率[7]。有研究表明，接受足量白蛋白滴注的自发性细菌性腹膜炎（SBP）患者，HRS发生率、住院时间及3个月内病死率均显著降低[8]。提示防止各种诱因在HRS治疗中具有重要地位。

2.2 扩容治疗

目前认为扩容治疗不能根本解决系统循环及肾血流动力学的变化，但可作为HRS的基础治疗[9]。一般认为，HRS血液动力学属低排高阻型或由过度利尿，大量放腹水、出血等引起血容量减少因素时，可试用扩容治疗。扩容治疗包括静脉滴注全血、血浆、白蛋白、低分子右旋糖酐或代血浆等。国内有报道，在补液的同时，使用大剂量呋塞米加多巴胺治疗获得较好效果，甚至可阻止肾功能衰竭的发生。具体方案为：①呋塞米首次剂量200～500mg静脉缓慢注射，观察1～2h如无尿量增多，立即加倍重复使用；②低分子右旋糖酐500mL+20%甘露醇250mL+多巴胺20～40mg静脉滴注，1次/d，滴注完毕后静注呋塞米40～80mg；③654-2 80～100mg、多巴胺10～20mg+10%葡萄糖液500mL静脉滴注，滴注完毕后静注呋塞米20～40mg；④多巴胺、呋塞米各20mg注入腹腔，逐步增大剂量，最大量分别可达200mg。值得注意的是，液体入量应限制于500～1000mL，过度扩容可引起肺水肿、曲张的静脉破裂出血或加重稀释性低钠血症等危险，故扩容时应严密观察生命体征变化，宜根据临床状况（尿量、血压、血肌酐等）及中心静脉压作为监测指标以掌握扩容量。此外，采用自身腹水回输（SACR）治疗HRS，达到提高血浆胶体渗透压，增加有效循环血量，可减轻腹水对肾血管压迫，提高肾小球滤过率。

2.3 药物治疗

目前认为，改善肾血流量的血管活性药物的应用是惟一对HRS内科治疗有一定疗效的方法[10]。其基本原理是使内脏过度舒张的动脉血管床收缩，从而改善循环功能，并进一步抑制内源性收缩血管系统活性，最终达到增加肾血流量和增加肾灌注的目的[11]。

2.3.1 肾血管扩张剂

①多巴胺：大剂量收缩血管，但用小剂量3～5μg/(kg·min)可扩张肾血管，增加肾血管有效血浆灌注，提高肾小球滤过率及尿钠排泄，单独应用或与白蛋白合用对肾功能无改善时，与缩血管药物合用，可明显改善肾功能[12]。李定国等[13]研究发现，用非加压剂量的多巴胺10～20mg/d，1～2μg/(kg·min)，5d一个疗程，可扩张肾血管，增加肾血液量，调节肾小球和肾小管功能，增加有效GFR及钠排泄，用于Ⅱ型HRS效果明显。然而，韦志明[14]研究提示，小剂量多巴胺对HRS急性肾功能不全无效，而大剂量则通过增加内脏血流及门静脉压使高动力循环状态恶化，因此，多巴胺只能作为应用缩血管药时的辅助用药。②前列腺素E1（PGE1）：可降低门静脉压力，改善高动力循环，促进干细胞再生，降低内毒素、血栓素、白细胞三烯等缩血管物质对肾血管的作用，并可直接扩张肾血管，加强缓激肽的扩血管作用，增加肾脏血流量，改善肝功能，具有肝肾同治的效果。早期应用HRS发生率低，对防治Ⅱ型HRS有重要意义[13]。但该类药物目前仍属探索阶段，尚有待临床试验证实。

2.3.2 血管收缩剂

由于HRS发病的主要原因是门脉高压引起的内脏血管扩张，故人们尝试用血管收缩剂，包括垂体加压素类似物（特利加压素和鸟氨酸加压素）、生长抑素类似物（奥曲肽）和α1受体激动剂（去甲肾上腺素和甲氧胺福林）等治疗HRS并取得明显的效果[15]。Arroyo等[16]报道，用特利加压素治疗发现肾功能改善占58%。Gines等[17]应用特利加压素每12h静脉注射1mg，疗程15d，肾功能及体循环血流动力学明显好转，临床预后改善，且对该药敏感的少数患者可再次发生HRS，但再次治疗仍有效。鸟氨酸加压素虽然有效，但因其易引起缺血并发症，目前基本不用或十分谨慎应用[18]。Angeli等[19]报道，在扩容基础上联合应用奥曲肽及甲氧胺福林治疗HRS 5例，显示所有患者的肾血浆流量、肾小球滤过率及尿钠排泄量明显改善。晚近研究显示，血管收缩剂与白蛋白联合应用对HRS治疗作用明显优于单用血管收缩剂[20]。有报道[21]，在特利加压素与白蛋白联合治疗的Ⅰ型HRS中，52%患者肾功能恢复正常（血肌酐降低至正常水平）。Wong等[22]报道，静脉滴注奥曲肽联合口服甲氧胺福林（米多君）加白蛋白静脉滴注可以改善肾功能。Duvoux等[23]用去甲肾上腺素与白蛋白加呋噻米治疗Ⅰ型HRS，效果较好，83%的患者HRS恢复，恢复的平均时间为7d，显示去甲肾上腺素的疗效与特利加压素相比无明显差异。Shama等[24]还发现，去甲肾上腺素对相对高肌酐清除率和平均动脉压，低血清肾素水平的Ⅰ型HRS疗效较好。然而，一些研究已证实，特利加压素与白蛋白联合治疗对患者3和6个月生存率无明显改善，推测与特利加压素不能改善肝脏疾病的预后有关[25]。此外，特利加压素与白蛋白联合治疗Ⅱ型HRS虽可降低患者血肌酐水平，但停药后大部分患者复发，故对Ⅱ型HRS的治疗效果不如Ⅰ型[26]。

2.3.3 其他药物

晚近有报道，钙通道阻滞剂、血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂，α受体阻滞剂、心钠素、抗氧化剂、肾上腺皮质激素等对HRS有一定的治疗作用，但这些药物真正的治疗效果仍有待积累资料。

2.4 肾脏替代治疗

该方法既是治疗手段也是预防HRS的有效措施，在患者尿量尚正常时针对重度黄疸行透析治疗有助于防止HRS的发生。同时透析治疗也可为肝移植创造条件，延长待肝时间。连续性肾脏替代治疗（CRRT）是近年在血液透析基础上发展起来的一种新型血液净化技术，是治疗急、慢性肾功能衰竭的有效方法，对HRS也有一定的疗效。Capling等[27]报道4例HRS行CRRT等待肝移植患者，平均生存期236d。晚近更多的替代治疗推崇分子吸附再循环系统（MARS），即在传统的血液透析基础上增加了白蛋白循环装置，通过白蛋白的吸附作用有选择性地清除体内的代谢废物。目前认为，MARS可以清除TNF、IL-6等细胞因子，对减轻炎性反应和改善肾内血液循环是有益的。一些患者经MARS治疗后，无论是肝性脑病，还是肝脏合成功能都有明显改善，可以提高短期生存率。但MARS也只是一种过渡性支持治疗，多选择用于等待肝移植治疗的患者[28]。同时由于其价格昂贵，临床难以推广，更多的优点仍需临床总结。

2.5 其他治疗方法

晚近认为，肝硬化腹水患者在使用利尿剂时，不应根据钠潴留及稀释性低钠的传统观念给予限钠治疗[29]。主张对HRS患者应用高渗钠治疗，联合胶体溶液，促使血钠及渗透压上升、血容量增加，从而缓解HRS的病理改变，有望提高HRS患者的生存期[30]。刘建军等[31]研究发现，低钠是HRS的主要原因，应用高渗NaCl（3%）治疗17例，收到了显著效果，显示静脉补充高渗NaCl后可使血浆钠及渗透压上升，细胞内水分向细胞外转移、腹水吸收增加，迅速增加了血容量，收到了理想的扩容效果，尿钠排泄及尿量增加，尿素氮、肌酐下降，使HRS患者病理、生理改变得以恢复。近年新兴的体外蛋白透析技术（ECAD）可以吸附胆红素、胆汁酸、芳香氨基酸和细胞因子等与蛋白质结合的物质，对HRS治疗后，肾功能可获改善[28]，但该项技术目前仍在探索中。此外，在HRS的临床中，维持水电解质平衡，应用利尿剂、抗生素等也是提高HRS患者生存期的不可忽视的环节和措施。

综上所述，HRS的内科治疗已取得一些进展，但至今为止尚无一种疗法能真正逆转HRS的预后，诸多的研究结论也不尽一致，相信随着对HRS病因及发病机制的研究，更多的治疗方法将会给HRS患者带来福音。

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