中药注射剂不良反应成因及合理应用

王红丽 刘 涛

1 甘肃省中医院（730050）

2 兰州兰泰医院（730000）

中药注射剂是指以中医理论为指导采用现代药剂学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方提取有效物质制成的可供注入人体内，包括肌内、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及供临床用前配置的无菌粉末或浓溶液[1]。

与传统中药相比，中药注射剂具有生物利用度高、作用迅速等特点，使传统中医药在危机重症领域，发挥积极作用的设想成为可能，并已在临床应用中得到证实。但长期以来，在人们的心中一直认为中药安全、有效、无毒，且有些药品广告往往片面夸大宣传疗效，而对毒副作用及可能发生的不良反应却避而不谈或避重就轻，误导人们忽略了其毒性。近年来中药注射剂不良反应的报道呈不断上升之势。2006年6月1日国家食品药品监督管理局发出关于暂停使用和受理审批鱼腥草注射液等7种中药注射剂的通知，以及不久前关于葛根素有引起急性溶血致死的报告[2]，再次敲响了安全使用中药注射剂的警钟。

本文通过对相关文献和医院对中药注射剂不良反应监测情况的分析，对中药注射剂产生不良反应的常见原因及合理应用进行了全面的分析。

1 中药注射剂不良反应的主要原因

1.1 机体因素

1.1.1 种族差异

不同种族、不同人种对药物的反应是有差异的[3]。目前国外加强了对中药的研究，因此在应用国外研究的品种时，应根据国人情况调整治疗方案。

1.1.2 个体差异

由于遗传基因、体内代谢酶及免疫系统的差异，不同个体对药物的反应不同。中药中含有蛋白质、鞣质、树脂、淀粉等成分，具有变态反应的基础，少数过敏体质者用了中药注射液后会产生严重的不良反应，甚至死亡。有报道[4]，复方丹参注射液引起的104例不良反应患者中，有变态反应病史的有15例，其中17例患者有对其它药物（青霉素、链霉素、706代血浆等）发生变态反应的病史，1例患者在口服复方丹参片时曾发生口腔溃疡，但未予重视，数月后应用复方丹参注射液静脉滴注导致过敏性休克的发生。

1.1.3 性别、年龄

机体的吸收、分布、代谢、排泄水平等均可受到年龄、性别及病理生理状态的影响，因而造成对同一药物出现不同的反应，尤其是老人、小儿（新生儿和婴儿）、妇女（在经期、孕期、哺乳期）生理状态与其他人有别，耐受能力弱，更易发生中毒和过敏反应。

1.1.4 其他

在给患者静脉滴注（肌内注射）中药注射剂时，若患者精神状态欠佳、空腹状态，容易诱发低血糖反应、过敏反应和胃肠道反应等[5]。

1.2 临床因素

1.2.1 缺乏临床辨证

临床不按照中医理论辨证用药，而是将中药功能主治生搬硬套在西医的疾病诊断和症状表现上，造成不合理用药。化学研究模式的中药药理作用与客观层次的中药功能是有区别的，不能一律套用。例如补益类中药参附注射液的主要成分是人参、附子提取物。该组方在中药方剂学中归属于温里剂范畴，用于回阳救逆，脉绝暴脱之亡阳症。该方药性热，虚寒患者不宜使用。孙亚红等[6]进行药物不良反应评价时，曾遇到数例外科术后患者静脉输注参附注射液后出现躁热胸闷、大汗淋漓的症状，经了解医师处方前并未辩明患者体质差异，而是将术后患者一律归并为虚弱而处方参附注射液，这显然是盲目用药引发的。

1.2.2 不合理配伍

中药注射剂成分复杂，其中某些成分容易受酸碱度变化的影响出现溶解度下降或产生聚合物出现沉淀，导致中药注射剂中的主要成分含量降低影响疗效，甚至可能由于与其他药物配伍时相互间发生反应产生有害物质造成不良反应的发生，因此应避免此类配伍。

吴嘉瑞等[7]对穿琥宁的研究中发现，其与庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、诺氟沙星、环丙沙星等抗菌药连用，均可能引起血小板减少。张淑萍等[8]对丹参注射液配伍稳定性的考察中得到，丹参注射液与0.2%乳酸左氧氟沙星注射液配伍时出现浑浊，pH值发生较大变化，破坏了其稳定性。代大顺[9]报道清开灵与硫酸妥布霉素、小诺新霉素、卡那霉素、庆大霉素、环丙沙星、头孢噻肟、盐酸氯丙嗪、葡萄糖酸钙、垂体后叶素、维生素B6、硫酸镁、阿拉明、去甲肾上腺素、止血芳酸、异丙肾上腺素、洛贝林等均存在配伍禁忌。

1.2.3 未掌握患者过敏史

中药注射剂的过敏反应与化学药物或生物制品所引起的过敏反应完全相同，均属于抗原-抗体反应或抗原-致敏淋巴细胞反应，与剂量无关，一经发生过敏性休克，往往危及生命。陈小丹[10]在研究中曾发现，使用双黄连注射液治疗的病例中，上呼吸道感染占33例，支气管炎4例，肺炎2例，支气管哮喘、面部疱疹、慢性粒细胞性白血病急变、心肌梗死各1例。仅有11例患者用药前被明确询问过敏史。

1.2.4 超剂量、超疗程

中药注射剂的使用也有其安全范围，随意加大剂量可造成不良后果。有报道[11]，中药注射剂的浓度与微粒呈正比，微粒数随药物浓度而变化。若微粒数超标，尤其是不溶性微粒过多会造成局部血管堵塞、静脉炎、热原样反应等不良反应。

1.2.5 配药影响

1.2.5.1 配药操作未在洁净（无菌）条件下进行，造成液体配置过程中产生了二次污染。

1.2.5.2 配药操作时，未选择合适的溶媒，增加了不溶性微粒的产生，如双黄连、穿琥宁、丹参等的粉针剂静脉滴注，应先以适量灭菌注射水充分溶解，再用稀释剂稀剂稀释[12]，如直接用稀释剂溶解，则可能导致微粒数增加或溶解不充分，容易发生不良反应。

1.2.5.3 加药方法不当造成药物间发生反应，产生有害物质或沉淀，引起药源性疾病。

1.2.6 输液影响

1.2.6.1 输液选择

输液的性质及pH值可影响中药注射剂在溶液中的稳定性，临床使用时若不重视注射液液的选择，就可能导致不良后果，如复方丹参注射液加在低分子右旋糖酐中曾发生了多起严重的不良反应[13]。

1.2.6.2 滴注速度

输液时滴注速度过快，致使细菌内毒素检查合格的药品在单位时间内注入人体内的内毒素量可能超过阈值，对体质虚弱者或敏感患者可能引起输液反应[14]。

1.2.6.3 药物混输

同一输液皮条先后输注中药注射液和西药输液，引起中西药之间的物理化学配伍变化，产生新的物质导致不良反应的发生。如肌苷溶于0.9%的氯化钠注射液250、500mL中后放置0～8h后无混浊、无沉淀。但换液过程中，若与清开灵注射液混合后立即变色[15]。

1.2.6.4 输液器质量

某些不法厂商在不具备生产条件的情况下粗制滥造，生产出的输液器难以保证质量，在输液时带入了杂质。

1.2.7 忽略药品说明书

药品说明书是指导医师和患者用药的依据。其他宣传资料、文献报道、产品推广活动等只能作为学术探讨研究，这一简单的法律常识却被个别药商的推销活动轻而易举地替代。个别医师竟然连续几天医嘱而从未阅读过药品说明书中药注射液的适应证、剂量疗程、配伍禁忌竟完全出自医药代表之口。尽管目前我国药品说明书还存在较多缺失，标准化和规范化程度欠佳，但它毕竟具有法律意义，不能被其他任何资料所替代。

1.3 药物自身因素

1.3.1 中药材质量不稳定

中药注射剂所用药材由于受产地、气候、采收季节、加工炮制、贮藏等因素影响，药材所含成分差异较大。如黑龙江产刘寄奴多糖含量、总黄酮含量及鞣质含量均高于天津、安徽产刘寄奴中相应成分的含量[16]。药材质量的不稳定性，往往造成不同厂家之间，同一厂家不同批次之间质量上的差异，近而导致了疗效和不良反应发生率有较大的差异。

1.3.2 制备工艺不规范

中药注射剂的制备工艺是否合理直接影响着中药注射剂的安全性。生产厂家在生产过程中为了提高有效成分的溶解度、稳定性等，而加入一些助溶剂、稳定剂等。这些附加剂进入人体后，也可能会与机体产生反应，生成有害物质。在提取制备工艺中，一些异性蛋白的沉淀及其他杂质是否完全除去，同时，中药注射剂一般都有颜色，影响了澄明度的检查，这些都可引发不良反应的发生。

1.3.3 注射剂内在质量成分复杂、种类繁多，本身又多为大分子物质，如蛋白质、淀粉、鞣质、色素、黏液、树脂、挥发油等致敏成分及各种增溶剂、有机溶剂、pH调节剂等[17]。药化分析认为，它们既具有免疫原性又具有免疫反应性。双黄连注射剂中含有绿原酸和异绿原酸，它在具有抗菌消炎、 抗病毒作用的同时，也是一种高致敏的抗原物质，作为抗原进人机体可产生高致敏反应。邓文地[18]就曾报道刺五加注射液中含有多种高分子有效成分，经静脉滴注的刺五加注射液作为一种外源性抗原物质直接进入体内，会刺激免疫系统而引起变态反应。

1.4 中药注射剂质量控制及上市前研究的局限性

中药注射剂因其成分的复杂性，很难制定出客观完善的质量标准，在检查项目中基本没有杂质的检查项目，因此导致无法较好地控制过敏性物质的引人及限制其量；中药上市前的研究，缺乏如头痛心烦等主观症状的动物实验模型，使得动物实验相对具有局限性；其次，药物在临床研究时的病例数太少，使得中药注射剂上市前有些不良反应很难观察到。而中药注射剂上市后，面对的是用药病例数增多、患者疾病多样化，因此，中药注射剂的不良反应会不断增多。

2 预防对策

鉴于中药注射剂在临床应用过程中存在的诸多问题，为了尽量减少不良反应的发生，应用时应严格遵循以下原则。

2.1 医师职责

2.1.1 辨证施治，严格掌握适应证

中医对疾病的分型与西医不同，有时西医诊断为同一种疾病，而在中医又分热、寒虚、实等症状，因此需要根据患者的具体情况进行辨证施治。医务人员应严格掌握适应证，避免因辨证关系不清而出现的滥用、错用现象的发生。

曹建华报道[19]的14例患者未经辨证使用脉络宁或复方丹参注射液不但无效而且出现了不良反应，1例停药后不良反应消失，3例经辨证分析改换对证的中药注射剂后取得较好的疗效而且不良反应消失。

2.1.2 注意药物配伍禁忌

药物配伍禁忌主要指药物配用，使药物安全性降低。中药注射剂因添加增溶剂、助溶剂、稳定剂等附加剂，加之成分复杂，故易受pH值、贮存时间和温度等因素的影响。要注意注射溶媒的选择，尽量减少配伍用药。尤其文献报道引起不良反应的配伍不宜使用。

2.1.3 详细询问患者过敏史

用药前医师应仔细询问过敏史，包括药物过敏史、食物过敏史、过敏性疾病史等，对过敏性体质的患者应慎用或不用。使用过程中应密切观察用药反应，特别是静脉滴注30min内容易发生过敏反应，应严密观察。

2.1.4 正确掌握用量、疗程

中药注射剂也有其安全使用的剂量范围和浓度范围，随意加大计量及单位体积溶媒中药物浓度，均可引起不良反应。再者，静脉使用的中药注射剂，达到缓解临床症状即可。若疗效不佳，及时停药，避免长期使用产生蓄积或药物依赖性。

2.1.5 重视输液的选择

输液的性质及pH值可影响中药注射剂在输液中的稳定性，若选择不当可导致不良后果，故应选用药品说明书中推荐的输液。

中药注射剂加入输液中其微粒数增加，且总数大于单测中药注射剂和单测输液时颗粒数的总和。例如川芎嗪注射液中≥10μm 的微粒数为7，所加液体10%GS≥10μm 微粒数 2，加入液体混合后其微粒数为15＞9[20]。

临床实际应用时，应尽量选用输液成品和水针剂，减少复配过程及防止粉剂溶解不全，进而减少成品微粒数和过敏反应的发生。

2.1.6 严格注意给药途径

有些中药注射剂仅可肌肉注射给药，不可盲目认为注射剂均可静脉给药。李承军[21]在对黄芪注射液不良反应的给药途径研究中发现，59例中43例是由静脉滴注引起的。

2.1.7 尽量减少多药联用

无论是粉针、水针还是冻干制剂都是一个理化相对稳定系统，而且是经过一系列的优化、筛选后得到的性质相对稳定的成品。如果在临床应用时加入其他的药物联合使用，会变色等现象，甚至产生新的成分，这些反应和现象的出现，轻则降低药效，更严重的情况是引起过敏反应、中毒性反应等。据资料显示[22]，413例中药注射剂不良反应中，单独用药223例，占54%，合并用药190例，占46%。原则上，中药注射剂不能在同一溶剂系统中联合使用，应该单独分开使用，特别不能与西药注射剂混合使用，这也是减少临床不良反应发生的最有效措施之一。

2.2 护士职责

2.2.1 严格执行医嘱

护士用药时严格按医嘱的途径、用法、用量和给药时间。在处理医嘱时要仔细复核，有疑问要及时向医师提出。

2.2.2 配液规范

2.2.2.1 配液前

严格检查药品，如果发现溶液浑浊、澄明度差、分层、有气泡、有异物、瓶口松动、包装不严、生产时间较长、外标签模糊等现象，严禁给患者使用；中药粉针剂若出现结块、融化、变色、黏附瓶壁振摇不散者，熔封不严、标签字迹模糊者，禁止使用。

2.2.2.2 在配液时，严格执行无菌操作，注意配制顺序，加药方法，尤其是粉针剂应注意将药物充分溶解后再加入输液中。

2.2.2.3 在配制药物时，即使是加入同一输液中，不同药物也要使用不同的注射器。

2.2.3 输液规范

2.2.3.1 严格执行无菌操作，只能用合格的一次性注射器和一次性输液皮条给患者输注药品。

2.2.3.2 多种药品同时应用时，在输液中注意间隔。可以在两种药物间输一些液体，如葡萄糖、氯化钠注射液等[23]。

2.2.4 严格控制滴速

对首次用药者开始滴速宜慢，观察10min后无反应再适当调整。

2.2.5 加强用药监护

注意观察病情和用药反应，病情观察应有连续性和整体的观念，中药注射剂不良反应有速发型和迟发型，要严格的进行全程监测观察。

2.2.6 心理护理

和患者多进行沟通，提供心理支持。缓解患者的紧张情绪，使其更好的配合治疗。

2.3 药师职责

2.3.1 药剂科要建立医院的基本用药目录，尽量采购资质，实力较强企业的药品，保持用药的连续性，对使用效果较佳的药品，不要随意更换。

2.3.2 药师应坚持下临床，协助医师查明不良反应发生的原因，完善药品不良反应报告制度。

2.3.3 临床药师应监控本院的不良反应情况，对不良反应资料加以分析、整理、建立不良反应数据库，逐渐找到不良反应的发生规律，以供临床用药咨询。

2.4 患者自身职责

患者是中药注射剂不良反应的直接感知者和受害者，提高自我防范意识，加强与医药护从业人员的沟通，了解相关药品的不良反应常识有利于减少不良反应的发生和及时处理。

2.5 药检部门职责

2.5.1 提高药物质量控制，加快推进中药现代化的步伐，建立中药材种植GAP基地，从原材料方面提供地道药材。严格把好中药制剂的审批关，实施中药生产企业的GMP认证。

2.5.2 加强中药注射液制剂生产过程的质量管理，根据不同中药成分特点，制订出中药材质量国家统一标准，实现从药材、辅料、中间体到终产品的质量控制。

2.5.3 在GLP条件下开展全面毒理学研究，加强辅料的安全性研究，摸索更灵敏准确的实验方法。

通过以上努力，可减少大部分中药注射剂引起的不良反应.。随着科技的进步，相关法规的完善和使用经验的丰富，中药注射剂的不良反应将会得到有效的控制，必将为人类的健康起到更大的作用。

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