膝关节骨性关节炎药物治疗

谢 进 韩 晋 王伊文 朱姗薇 夏卫华 吴素体

1 中国人民解放军302医院药学部（100039）

2 中国人民解放军空军司令部门诊部（100843）

膝关节骨性关节炎（osteoarthritis，OA）在各种关节炎中最常见，也是患者就诊的常见原因；虽然对OA的病理认识日渐加深，但其疼痛治疗仍是临床挑战性的问题。其疼痛可以来源于滑膜、关节囊、周围肌肉韧带、骨膜及软骨下骨病变等各种途径。传统上认为骨关节炎是具有炎性机制的非炎性反应，对骨性关节炎疼痛的保守治疗也包括了药物治疗和非药物治疗两大方面。非药物治疗包括手法按摩、理疗、锻炼、减轻体质量、器械训练等，药物治疗包括局部、关节内及口服用药，通过这些方法的综合作用达到缓解疼痛、提高生活质量的治疗目的。

1 疼痛机制

骨性关节炎局限于关节，并不伴有全身的炎性反应症状，如发热、乏力等。对膝关节的骨性关节炎而言，其疼痛原因并不十分清楚，由于关节软骨并无神经末梢支配，因此关节周围组织可能与疼痛有关。关节腔内注射局麻药可以缓解疼痛说明关节囊及周围组织中的神经末梢与疼痛有关。骨赘的生长及邻近骨膜的牵张可能导致疼痛，其他原因还可能有微骨折、滑膜炎及骨质间压力增高[1]。此外，OA临床特点还包括疼痛常常与放射线表现不一致。对个体的观察表明，放射线影像与患者的年龄相关，而与临床症状无关。

2 药物治疗

OA药物治疗缓解疼痛主要有3类方法：局部给药、关节腔内给药及口服药物治疗。

2.1 局部治疗

Mason等[2]报道，用含0.025%辣椒素凝胶局部应用产生起初的烧灼感，随后感觉迟钝来局部治疗肌肉疼痛患者，通过安慰剂对照，显示止疼效果，但比常规的NSAIDs药物效果差，一般还只是作为传统治疗方法的辅助治疗。利多卡因局部应用也是有效的局部止疼辅助治疗。但这些方法只是短暂临时应用，非常规止疼治疗。

NSAIDs类药物：最近5%布洛芬凝胶前瞻性双盲安慰剂对照研究治疗膝关节OA，7d后疼痛缓解。在此研究末尾，试验组84%的患者疼痛缓解，而实用安慰剂组只有40%显效（P=0.0015）。但长期使用也可导致局部皮肤过敏或胃肠道不良反应[3]。

2.2 关节腔内用药

包括皮质类固醇及透明质酸盐等。

数十年来关节腔内皮质类固醇的应用常作为局部有红肿或滑膜渗出等炎性反应时的辅助治疗措施[4]。疼痛缓解时间较短，一般在1周以内。

关节腔内透明质酸盐注射从1997年已被美国食品和药品管理局批准，用于缓解膝关节骨关节炎疼痛症状。透明质酸盐为大分子的粘多糖，具有高度黏弹性，可以使关节腔滑液随应力负载的差异而产生不同的生物效应。如应力较低时，透明质酸盐可以降低粘性，但随关节腔压力增加，透明质酸盐更有弹性，可以更有效吸收能量。达到保护关节软骨，润滑关节腔，抑制疼痛等作用[5]。透明质酸钠能稳定痛觉感受器，阻断炎性介质的释放和扩散，减少化学物质对痛觉感受器的刺激，改善关节内环境。单个疗程的应用临床上可以缓解疼痛3～6个月。效果好的可以到1年，可以重复注射，不增加负作用的发生。但是主要对早期的X线影像较轻的患者有效。不良反应主要为红肿、疼痛渗出等与注射部位有关的类似关节炎症状，常常由于注射物进入滑膜而不是关节腔有关。可以口服NSAIDs类药物或关节腔内注射皮质内固醇类药物。2.3 口服类药物

用于治疗膝骨关节炎的口服药种类繁多。轻度患者首选对乙酰氨基酚（扑热息痛），一般用于起始治疗，可1000mg分4次口服，一般若剂量加到超过4000mg/d，可能有肝毒性产生。如果疼痛不能缓解，可加用NSAIDs类或更特殊的COX-2抑制剂。对中、重度疼痛患者首选COX-2抑制剂。Bjordal等[6]以荟萃分析23个试验共超过10000名患者，结果发现，NSAIDs类药物可以短期缓解膝关节骨关节炎的疼痛，但是，在老年患者中胃肠道出血、高血压、充血性心力衰竭、肾功能衰竭仍是主要并发症。

但是由于COX-2抑制剂在减少胃肠道反应方面的突出优点，越来越多的老年患者直接首选COX-2抑制剂治疗。Valdecoxib与Celebrex（辉瑞公司）为目前在美国市场仅有的两个选择性COX-2抑制剂。最近发现，在长期使用该类药物治疗骨关节炎的患者中可增加心血管事件的危险，默沙东公司更是主动将其同类产品Refecoxib撤市。但是近期3个大规模长期使用Celebrex的临床试验的初步结论不一致，已在医师和患者中引起混乱。辉瑞公司建议医师在为患者选择治疗关节炎或疼痛药物时，应考虑替代治疗，或认真遵循说明书的指示。Celebrex仍为骨关节炎、类风湿关节炎和急性疼痛治疗的选择之一。但对不同患者，应注意使用有效的最小剂量。

由于COX-2抑制剂在长期服用过程中的心血管系统不良反应，以及NSAIDs类药物对消化道、肾功能的影响，有更多新的止疼或促进软骨再生类药物进入人们视野。

硫酸氨基葡萄糖是一类可以单用或与硫酸软骨素等其他药物合用的新的止疼药。在欧洲为处方药，在美国可以在柜台购买。它从小虾外壳中提炼，广泛存在于动物细胞，是许多大分子物质如透明质酸的组成成分。透明质酸在软骨的形成中起重要作用。虽然氨基葡萄糖药物在骨关节炎中的作用有不少研究，但其机制还不明确。Rubin等[7]曾进行小规模的临床试验，12周后治疗组比安慰剂组效果明显。文献报道及临床观察氨基葡萄糖相对安全，不良反应小。

鸦片类止疼药（如吗啡、可待因等）：如果以上药物治疗仍不能有效止疼，或不良反应影响药物继续使用，可选用鸦片类药物[8]。实际上鸦片类止疼药即可以作为对乙酰氨基酚和NSAIDs类药物的辅助治疗，也可单独用于骨关节炎的止疼治疗。尤其对于长期慢性的疼痛（时间超过6个月），鸦片类药物可以有效缓解疼痛，提高生活质量。但是如何确定适合的病人，如何根据疼痛状况选择合适剂量，如何选择合适的使用方法、有哪些可能的不良反应等仍需进行规范。鸦片类止疼药可能产生依赖，但真正心理上的依赖相当少，更多的是身体疼痛上的依赖。

患者疼痛症状有无最好控制是对药物使用次数及剂量是否合适的最好评估。老年患者大多数伴有其他系统疾病，原本每天就有大量口服药物需长期服用，因此能经皮肤吸收的长效外用鸦片类止疼剂也是较好的用药方法。可以在服用长效止疼药的基础上辅助经皮吸收的外用止疼药，从而减少用药量。

美沙酮是一种高效、价廉、半衰期长的鸦片类止疼药，对OA患者也是良好的选择[9]。每8～12h服用一次，开始时5mg，2次/d，可逐渐加量。需注意的是鸦片类药物与其他药物的交叉反应。不良反应包括便秘、恶心、呕吐、镇静、呼吸抑制、耐药和症状依赖。便秘比较常见，恶心、呕吐一般在服药早期或加大剂量时，可以自然缓解；最严重的不良反应是呼吸抑制，美沙酮有时可以造成中枢性呼吸暂停，一般发生在剂量增加过快或服药过于频繁。饮酒也可以增加呼吸抑制。其余少见的不良反应有体质量增加和性功能下降，原因不明。

对于长期应用鸦片类止疼药治疗的患者，必须定期回诊，进行宣教，控制用药量，防止重复过量用药。

总之，随着人类寿命的不断延长，OA的发病率及总人口也呈上升趋势。越来越多的患者依赖于各种止疼药物来保障和提高生活质量。如何为患者提供科学有效的药物治疗，不仅是医药公司的研发任务，也是临床及基础医学人员面临的巨大挑战。在不断总结临床经验及对新药的开发创新，对OA患者进行个体化的止疼治疗一定能达到满意的效果。

[1]Rice JR,Pisetsky DS. Pain in the rheumatic diseases. Practical aspects of diagnosis and treatment[J]. Rheum Dis Clin North Am,1999,25(1):15-30.

[2]Mason L,Moore RA,Derry S,et al. Systematic review of topical capsaicin for the treatment of chronic pain[J].BMJ,2004,328(7446): 991.

[3]Trnavsky K,Fischer M,Vogtle-Junkert U,et al. Efficacy and safety of 5% ibuprofen cream treatment in knee osteoarthritis. Results of a randomized,double-blind,placebo-controlled study[J]. J Rheumatol,2004,31(3):565 -572.

[4]Palacios LC,Jones WY,Mayo HG,et al. Clinical inquiries. Do steroid injections help with osteoarthritis of the knee?[J]. J Fam Pract,2004,53(11):921 -922.

[5]Hamburger MI,Lakhanpal S,Mooar PA,et al. Intra-articular hyaluronans: a review of product-specific safety profiles[J]. Semin Arthritis Rheum,2003,32(5):296 -309.

[6]Bjordal JM,Ljunggren AE,Klovning A,et al. Non-steroidal antiinflammatory drugs,including cyclo-oxygenase-2 inhibitors, in osteoarthritic knee pain: meta-analysis of randomised placebo controlled trials[J]. BMJ,2004,329(7478):1317.

[7]Rubin BR,Talent JM,Kongtawelert P,et al. Oral polymeric N-acetyl-D-glucosamine and osteoarthritis[J]. J Am Osteopath Assoc,2001,101(6):339 -344.

[8]Goodwin JL,Kraemer JJ,Bajwa ZH. The use of opioids in the treatment of osteoarthritis: when,why,and how?[J].Curr Pain Headache Rep,2005,9(6):390-398.

[9]Brown R,Kraus C,Fleming M,et al. Methadone: applied pharmacology and use as adjunctive treatment in chronic pain[J]. Postgrad Med J,2004,80(949):654 -659.