通里攻下法对急性重症胰腺炎胃肠运动功能的影响

张盛林，卫明明，齐清会

急性重症胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是临床上较常见的急腹症，具有起病急、变化快、并发症多、病死率高等特点。其临床症状和病理变化十分复杂，常伴有肠麻痹等胃肠运动功能障碍，导致肠道细群移位和肠源性内毒素血症，最终发生多器官功能障碍综合征及多器官功能衰竭。在治疗方面，目前仍然未有特异性、有效的治疗方案。中西医结合作为我国的特色优势医学，众多研究者做了有益的探索，通里攻下法是SAP中西医结合治疗重点，本文就通里攻下法对SAP胃肠运动功能的影响作一介绍。

1 胃肠运动的改变

胃肠运动障碍是SAP的主要病理损伤之一。SAP患者胃肠运动障碍的发生机制为与胃肠运动相关激素分泌紊乱、炎症介质和细胞因子过度释放和胃肠血液循环障碍等密切相关[1]。

1.1 胃肠运动相关激素分泌紊乱 目前认为，SAP时胃动素（MTL）、胆囊收缩素（CCK）、血管活性肽（vasoactice inleslinal peptide,VIP）、内皮素（ET）和一氧化氮(NO）等激素分泌出现异常并参与胃肠动力障碍的发生和发展。

MTL通过作用于胃和小肠的胃动素受体，刺激消化间期移行性复合波Ⅲ期的产生[2]。血液中的CCK主要来自小肠的内分泌Ⅰ细胞[3]。主要作用为收缩胆囊和松弛Oddi括约肌，还可延迟胃排空，延长结肠转运时间。VIP是非肾上腺能非胆碱能神经释放的递质，通过作用于胃肠平滑肌表面的特异性受体VIP2引起平滑肌细胞超级化、钙离子内流减少，胃肠平滑肌舒张。研究表明SAP时患者血清中MTL和CCK水平下降，VIP水平升高[4]。

ET由血管内皮和胃肠黏膜上皮合成并参与胃肠节律的调节。临床研究发现SAP时患者血浆ET-1浓度异常升高。SAP时ET-1升高可导致胰腺毛细血管及十二指肠、小肠、结肠局部血流的降低[5]；ET还可启动电压依赖性钙离子通道使钙离子内流，引起细胞内“钙超载”,促使氧自由基的释放，加重胃肠运动紊乱和SAP的进程。

NO对胃肠道的电机械活动起着重要的抑制性调节作用。临床观察发现，SAP的早期就有血清NO水平的升高，升高的NO使胃肠平滑肌舒张，胃肠运动功能明显减弱[6]。另外，NO具有神经毒作用，过量的NO可耗竭神经元的能量，造成肌间神经、黏膜下神经元损伤，使胃肠道的神经支配出现异常。

1.2 炎症介质和细胞因子过度释放 研究表明，在SAP的早期，被激活的胰酶可刺激胰腺内的单核巨噬细胞和受损的胰腺腺泡细胞产生和释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）等促炎因子，激活胰腺及很多脏器的单核巨噬细胞系统，释放自由基和大量水解酶。单核巨噬细胞产生的TNF-α还可诱导多种细胞因子和炎性介质大量释放，放大炎症过程[7]。核因子-κB(NF-κB)是广泛存在于机体内多种细胞的核转录因子，在SAP发生和发展过程中起重要作用。研究证实与SAP密切的TNF-α、IL-1、IL—6和IL-8等炎性因子的基因启动子上都有NF-κB的结合位点。SAP时激活的胰酶、炎性介质等随血液循环遍及全身，刺激血管内皮细胞的NF-κB活化，引起黏附分子、血管活性物质和细胞因子大量产生，白细胞贴壁、黏附、组织炎性细胞浸润，微循环严重障碍，胃肠肌电活动下降，抑制平滑肌的收缩功能，导致胃肠麻痹[8]。

SAP时中性粒细胞和巨噬细胞浸润，引起平滑肌细胞和周围组织的损伤，特别是具有起搏作用，介导神经元与肠壁平滑肌细胞之间神经信号联系的Cajal间质细胞受到严重损害，加重胃肠运动功能障碍。SAP时肠道运动的减弱促进肠道细菌的繁殖，内毒素产生增多，加之肠黏膜屏障的破坏，大量内毒素入血。血中内毒素又通过多种途径使胃肠动力进一步降低，甚至发生中毒性肠麻痹。

1.3 胃肠血液循环障碍 胰腺和胃肠缺血和缺氧也是SAP发生和发展的重要环节。SAP时机体处于应激状态，为了保护心、脑和肾等重要器官，消化系统血流明显减少。SAP病情越重，消化系统毛细血管血灌流量下降越明显[9]。缺血和缺氧使胃肠平滑肌的舒张和收缩功能紊乱。缺血和缺氧还能引起酸中毒，水、电解质代谢紊乱也会导致胃肠运动功能障碍。

2 中医学对SAP的认识

中医学认为，SAP 属于“腹痛”、“胃脘痛”、“胁痛”、“脾瘴”等范畴，常表现为腹痛拒按、腹胀、高热等症状。其病位在脾胃，涉及肝胆等多个脏腑，病机为外邪久病入里，郁热化燥，导致热毒入腑，内结不散的里实热证。治宜采用通里攻下法，用通腑泻热之剂配合行气解郁的药物，使蓄积在脏腑内部的毒邪得以疏通排出，从而达到除积导滞，逐瘀散结，泻热镇痛，去邪除毒的目的。在治疗SAP时常用方药有大承气汤、清胰汤、单味大黄等。

3 通里攻下法的影响

3.1 大承气汤 大承气汤为中西医结合治疗SAP基本方剂，由大黄、厚朴、枳实和芒硝4味药组成。方中大黄为君药，苦寒通降，泻下实热积滞。芒硝为臣药，咸寒润降，泻热通便，软坚散结。厚朴、枳实为佐剂，下气除满、行气消痞。4药合用可峻下热结。临床观察显示，用大承气汤治疗SAP，明显缩短疗程，减少并发症，提高治愈率，减少住院天数[10]。

现代研究证实，大承气汤可促进肠蠕动，改善胃肠运动功能，保护毛细血管通透性，修复肠黏膜屏障，防止肠道菌群移位和内毒素血症[11]，减少促炎因子的释放，抑制炎症反应[12]。李颖等[13]运用放免分析法测定大承气汤治疗阳明腑实证对胃肠激素分泌及其运动影响，发现大承气汤治疗可明显增加胃窦和空肠组织中胃动素的水平，并降低胃肠中VIP的含量。周维平等[14]以放射免疫分析法测定了大承气汤冲剂对人血浆胃动素浓度的影响并观察其动态变化，发现服药后血浆胃动素浓度较服药前明显升高。

我们临床研究结果显示，大承气汤可通过改善患者胃电节律紊乱，增加胃电幅度，增加胃肠移动复合运动波Ⅲ期的频率和幅度，减少逆蠕动，缩短口-盲传输时间等方式，治疗胃肠运动障碍疾病[15]。

我们以细菌性腹膜炎多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）所致胃肠运动障碍的Wistar大鼠为对象，通过胃肠在体肌电描记发现，灌服大承气汤大鼠在体胃肠肌电的频率和幅度都明显增加。离体胃肠肌条组织收缩功能检测显示，灌服大承气汤大鼠离体肌条收缩功能明显增强。用酶解法分离了大鼠胃肠平滑肌细胞，进行了细胞学和分子生物学测试。结果显示灌服大承气汤大鼠胃和小肠平滑肌细胞收缩能力显著增强；平滑肌细胞内IP3增加，胞浆内钙离子浓度增加，血清中NO浓度下降。提示大承气汤可能通过增加细胞内钙库，提高细胞内游离钙水平，减少组织内NO含量等方式促进大鼠胃肠平滑肌细胞运动功能的恢复[16]。

我们还采用免疫荧光双标记、激光扫描共聚焦显微镜结合透射电镜观察大鼠小肠深部肌间神经丛胆碱能神经－Cajal间质细胞－平滑肌网络结构的变化和大承气汤治疗后的表现，并对神经和Cajal间质细胞分布进行定量分析。结果显示大承气汤可修复小肠神经－Cajal间质细胞－平滑肌网络结构损伤，治疗胃肠运动功能障碍[17]。

3.2 清胰汤 清胰汤由柴胡、生大黄、芒硝、黄芩、胡黄连、元胡、白芍、木香、厚朴等药味组成。方中大黄、芒硝、柴胡合用泻下攻积，软坚散结，和解与攻下并举。元胡、白芍可活血止痛，木香行脾胃、大肠气滞。黄芩、胡黄连清热燥湿。诸药合用能使腑气通畅，气机运转复常。应用清胰汤治疗SAP后，排气排便时间、临床症状消退时间和平均住院天数都明显减少，治愈率明显增加[18-19]。侯冰宗等[20]通过清胰汤保留灌肠治疗SAP，并动态测定其对MTL、CCK、VIP的影响。运用清胰汤治疗后，治疗组患者血清MTL、CCK浓度水平随治疗时间逐日提升，且高于对照组水平，而患者血清VIP浓度水平随治疗时间逐日降低，并低于对照组水平。提示清胰汤还可通过促进MTL、CCK生成和减少VIP分泌等方式促进SAP患者胃肠运动功能的恢复。

3.3 单味大黄和大黄素 大黄是寒下法的代表药物，味苦性寒，有泻下攻积、逐瘀通经、清热泻火等功效。临床应用大黄治疗SAP已取得很好的疗效。有报道，经胃管注入大黄粉后，SAP48 h肠麻痹恢复率和血浆内毒素含量都明显优于SAP对照组患者[21]。给SAP患者大黄高位保留灌肠后腹痛、腹胀和发热等临床症状的消失时间和排气、排便时间都明显短于对照组SAP患者[22]。田桦等[23]通过研究大黄免煎颗粒剂对SAP患者胃动素和胃泌素水平的影响，结果显示，大黄免煎颗粒在SAP治疗中可显著提高患者血中胃动素水平。

近代研究结果提示，大黄对SAP发病的多个环节存在调节作用。主要包括:⑴促进胃肠运动，缓解腹部症状；⑵抑制胰酶释放及其活性；⑶松弛Oddi括约肌，促进胆汁和胰液的排泄；⑷增强肠黏膜的防御功能，防止肠道菌群移位；⑸抑制多种细胞因子；⑹清除氧自由基；⑺改善微循环；⑻保护胰腺细胞[24]。

大黄素是从大黄中提纯的蒽醌类衍生物，治疗SAP有较好的效果。研究结果显示大黄素可有导泻、保护肠黏膜屏障、解除Oddi括约肌痉挛、减少炎性介质的释放和改善微循环等功效[24]。杨文修等[25]应用细胞内微电极技术，观测大黄素对豚鼠结肠带平滑肌收缩和细胞电活动的影响。发现大黄素可使平滑肌强直收缩转化为分节律收缩，并通过升高细胞膜静息电位，促进去极化，缩短膜电位波动周期，增强平滑肌分节律收缩强度。

4 存在的问题与前景

目前对SAP胃肠运动功能障碍发生的具体机制虽已有大量研究，但仍不能十分明确。而通里攻下法中西医结合治疗SAP虽然疗效显著，优势明显，临床也已广泛应用。但其对胃肠运动功能障碍的修复机制亦不完全清楚。可以两者结合做深入研究。随着中西医结合治疗急腹症的不断完善，重症急性胰腺炎的手术率和病死率均明显下降，而其中通里攻下法的应用更是一大热点。通里攻下中药和方剂治疗SAP的机制仍需要更深入地进行基础和临床研究，从细胞和分子水平揭示其作用靶点及其作用机制，为通里攻下中药和方剂治疗SAP应用和推广提供新的依据。

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