胰腺癌的综合治疗

王宏磊 江涛

·综述与讲座·

胰腺癌的综合治疗

王宏磊 江涛

全球每年约有15万人，欧洲约有4万人死于胰腺癌[1]，胰腺癌的发病率在全球范围内呈上升趋势。尽管影像学诊断技术和外科手术技术在不断提高，但其术后生存率并没有突破性改变。早期胰腺癌手术切除率为90%～100%，5 年生存率可达70%～100%，但胰腺癌具有早期浸润血管，早期“围胆管”侵犯，早期神经束侵犯及早期缺乏特征性症状与体征的生物学特性，致使近90%的患者就诊时已属晚期，手术切除率仅为10%，5年生存率不足4%。过去的临床试验表明胰腺癌的全身综合治疗可以最大化地延长生存期，尤其是对于不可切除的肿瘤疗效更为明确[2]。其原则为：(1)对于经术前评估可根治切除的病例应行根治性手术，术中或术后应辅以放化疗；(2)对于局部不可切除的病例，主要用放化疗等新辅助治疗使部分病例达到降期后再手术，同时力争用微创技术行姑息性手术；(3)对于全身转移的病例则主要以放化疗为主，辅以微创技术对症治疗。

一、根治性手术

规范根治性手术仍然是目前唯一可能治愈胰腺癌的手段，在一些较大的中心，其手术死亡率可在5%以下，但在患者较少的中心，手术死亡率>10%[1]。根治性胰十二指肠切除术的切除范围为：(1)肝总管以下胆道和周围淋巴结；(2)肝动脉周围淋巴结；(3)胰腺切断线距肿瘤2 cm以上或在门静脉左侧3 cm处；(4)腹膜后切缘为肠系膜上动脉右侧3～4 cm软组织连同十二指肠系膜；(5)完整切除胰腺钩突。三组随机对照研究的结果发现，保留幽门的Whipple术与经典的Whipple术在肿瘤切除效果、并发症发生率和生活质量上几乎是相同的，因此保留幽门的Whipple术有可能成为胰头癌的标准术式[1]。两组研究认为，Whipple术要比全胰切除好，其中位生存期分别为12.6个月和9.6个月。一组研究报道，当切除的淋巴结是阳性时，扩大淋巴结清扫的预后要比标准淋巴结清扫好。还有研究发现，放置腹腔引流管能明显增加术后并发症[3]。对于胰腺癌扩大淋巴结清扫和切除有血管侵犯的血管的扩大切除后发现，并没有明显增加术后并发症和死亡率，而且在术后早期阶段(2年内)要比未扩大切除者预后好，但都不会有长期生存[4]。

胰腺癌手术不可根治切除的指征为：(1)肿瘤包绕多根主要血管尤其是肠系膜上动脉和腹腔干及其分支者；(2)肿瘤侵犯门静脉及其属支，血管腔狭窄长度>5 cm或内膜破坏者；(3)血管腔闭塞，肿瘤有广泛新生血管或门静脉海绵样变；(4)肿瘤远位器官转移或淋巴结转移伴有血管周围淋巴结融合。腹膜后切缘阳性患者的预后并不比那些未经手术而使用全身化疗和局部放疗的患者好；腹腔动脉干淋巴结的侵犯已超出了根治性手术的范围，应视为不可切除。有研究指出胰体尾癌要比胰头癌更容易转移，尤其是转移到肝脏。无远处转移的胰体尾癌和有远处转移的胰体尾癌切除后中位生存期分别为15个月和7个月，后者与未切除者无差别。因此有远处转移的胰体尾癌术后并不增加生存期，改善预后的出路就是防止和控制转移灶[5]。

二、姑息性手术

目前胆总管空肠吻合术和胃空肠吻合术仍然适用于解决梗阻性黄疸和十二指肠梗阻，同时便于术中向腹腔神经丛注射药物。在内镜和介入技术不断完善的今天，采用经内镜鼻胆管引流(ENBD)、EMBD、改良的PTCD、内镜超声(EUS)引导下腹腔神经丛注射50%乙醇等微创技术，都可达到与开放短路手术相似的结果，但上述技术需要专门的人员和熟练技术的支撑。如果原发肿瘤不能被根治性切除，我们不提倡姑息性胰十二指肠切除术，因为胰十二指肠切除术不仅不能对患者提供生存上的好处，同时会带来围手术期20%～30%的并发症。

三、放化疗联合和新辅助治疗

胰腺癌只有少数适于手术，而且手术后也涉及复发的问题。Lepadat等[6]回顾研究发现，在465例胰腺癌患者中只有85例做了切除手术，其中并发症发生率为34%，病死率为9%。 Takamatsu等[7]报道了1例胰头癌Whipple术后残胰再次出现肿瘤的病例，病理发现癌周一些乳头状增生和化生等癌前病变，认为二次胰腺癌和第一次胰腺癌是多中心癌，不是转移而来。因此放化疗是延长生存期和提高生活质量的重要方法。胰腺癌的术中放疗(intraoperative radiotheray,IORT)具有以下优点：(1)单次大剂量照射，超过了细胞存活曲线的“肩剂量”，较同等剂量分次外照射具有较高的生物效应；(2)可以精确控制放射治疗的放射野及放疗剂量，最大程度地杀灭肿瘤细胞，减少术后复发；(3)能有效地保护放射野周围的健康组织及器官，全身不良反应轻微。IORT联合围手术期化疗、术后放疗的综合治疗方案，可明显延长进展期胰腺癌患者的生存期，且未增加术后并发症[8]。Alfieri等[9]研究了46例胰头癌切除术中、术后辅以放疗的患者，发现放疗并没有增加术后并发症发生率和病死率，5年生存率为(15.7±8.6)% (中位生存期14.3个月)，而单纯手术组为(5.5±5.3)% (中位生存期10.8个月) ； 5年的局部控制率分别为(58.4±19.9)% 和(29.8±16.9)%。在放疗基础上增加化疗不仅可以强化放疗局部的效果，还可以兼顾到放疗区域以外。但有关确认哪些患者适合放化疗联合治疗，哪些适于单独化疗尚待进一步临床验证和解决[10]。通过研究14名手术后复发的胰腺癌患者，以放疗和化疗相结合的方式综合治疗，除其中因骨髓抑制等不良反应有4名患者中断治疗外，其余10名患者中有4名获得完全缓解，2名病情稳定，平均无病情进展期为14.7个月[11]。健择(gemcitabine，GEM)单药化疗是晚期不可切除胰腺癌的经典治疗方案，可显著提高晚期胰腺癌患者的生存期，改善生存质量，1年生存率达20.1%。对于不可切除的老年胰腺癌患者，健择治疗的有效率可达73%，不良反应中等，可以耐受，因此健择对于不可切除的老年胰腺癌患者尤为适合[12]。为进一步提高健择对胰腺癌的疗效，不少研究尝试了健择联合其他有效药物方案或协同放疗手段治疗，但研究结果显示，这些做法并未提高对胰腺癌的疗效，且联合组毒性显著高于单药组。Micke等[11]研究报道，放化疗联合治疗胰腺癌，放射总剂量为44.8Gy，分别联合5-FU(600 mg/m2)、CF(300 mg/m2)和健择(300 mg/m2)、cisplatinum(30 mg/m2)，后者每2周重复健择(1000 mg/m2)。结果5-FU/CF组中位生存期为10.3 个月，1年和2年生存率分别为46.6%、20.1%，而健择组则分别为 13.8个月，54.9%和24.4%。目前化疗的给药途径有全身用药和通过腹主动脉、肝动脉及门静脉介入给药，区域化疗可使高浓度药物直接作用于肿瘤区域，较好地抑制肝转移，明显减小全身不良反应。

新辅助治疗即在手术前进行放化疗，最初的方案为术前外照射治疗(EBRT)联合丝裂霉素C和5-FU，由于术前肿瘤组织血供、氧合丰富，治疗更为有效，可重新对肿瘤进行分期和降期，使潜在可切除肿瘤成为可切除肿瘤；增加手术耐受性，减少胰瘘发生；可早期开始全身治疗，避免术后由于并发症或恢复延迟而不能完成辅助治疗；减少手术时的腹腔播散，增加手术后切缘的阴性率，提高局部控制率，延长生存期。另外一项新兴的治疗方法是针对淋巴结阳性的胰腺癌患者进行局部的化学免疫治疗。在Ⅲ期临床试验中，接受动脉内化疗和IL-2全身化学免疫治疗的患者比只进行手术切除的患者存活明显改善；在Ⅱ期临床试验中也有使用α-干扰素用于术后患者的辅助治疗，证实可以延长患者的生存期。近年发展起来的粒子植入放疗可实现在肿瘤局部低剂量连续照射，精确控制放射源的治疗剂量，有效覆盖肿瘤全部及边缘的亚临床区，明显降低正常组织的并发症。最常用的放射粒子是125I，植入方式包括细针穿刺、缝合及粘合、术中植入、超声和CT引导下植入、腹腔镜下植入等。目前新辅助治疗的研究在实际中仍然需要不断探索，有待于更多的大规模多中心研究结果。

四、生物分子靶向治疗

由于胰腺癌对放化疗不敏感，肿瘤生物分子靶向治疗依据已知肿瘤发生中涉及的异常分子，针对特定生物靶点，选择性杀伤肿瘤细胞，为胰腺癌的治疗提供了一种新的模式。但到目前为止, 胰腺癌的生物分子靶向治疗尚无标准的临床疗法。很多研究表明基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂marimastat能通过抑制肿瘤侵袭周围组织结构，治疗局部浸润的胰腺癌；血管内皮生长因子抗体Avastin、Bevacizumab是目前最被广泛研究的抗血管生成药物，Bevacizumab与卡培他滨、EBRT的联合应用提高了胰腺癌患者的中位生存期和1年生存率，且不增加治疗的急性毒性；表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂Cetuximab和受体酪氨酸激酶抑制剂Tarceva是一种为抑制EGFR与其配体结合而设计的单克隆抗体，可诱导出抗体依赖性细胞毒性，针对进展期胰腺癌患者联合使用Cetuximab和健择的临床Ⅱ期研究显示13%的受试者对治疗表现出部分反应，其总体生存期为7.1个月[13]。选择性COX-2抑制剂Celecoxib等药物虽然在临床试验中显示出较好疗效, 但尚待进一步研究[14]。

五、免疫疗法和免疫基因治疗

宿主机体免疫监视、防御功能的不足和肿瘤的免疫逃逸是胰腺癌发生的另一原因。有报道称胰腺肿瘤上存在胃泌素受体，免疫疫苗G17DT作为抗胃泌素的一种免疫原可以使抗体水平升高。Ⅱ期临床试验证实了进展期胰腺癌患者可以针对G17DT产生足够的抗体，在这些患者中，产生抗体者较无反应者的生存率有显著提高[15-16]。但是，近期进行的Ⅲ期临床试验表明，单独使用健择与联合使用健择和G17DT相比较，G17DT的加入对局部晚期或转移的胰腺癌患者的总体生存率、复发率、肿瘤生长时间都没有正面作用[17]。免疫基因治疗是将各类细胞因子基因转导入肿瘤或其他免疫效应细胞，使其在机体表达分泌细胞因子，或利用其他基因增强肿瘤细胞的免疫原性和(或)免疫系统功能，加速肿瘤消退。主要包括应用肿瘤疫苗，转染某些细胞因子如白介素(IL-2、IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)，利用抗体等对肿瘤进行治疗。目前有关胰腺癌疫苗的研究已经取得了一定进展，但作为新一代疫苗研究发展方向的胰腺癌DNA疫苗，目前缺少报道。

六、物理治疗

微波固化治疗、高能聚焦超声热疗、腹腔镜下射频消融等治疗手段对于晚期胰腺癌患者提高生活质量可能是有帮助的。对于不可切除的胰腺癌，单纯姑息治疗患者中位生存期为13个月，最长1例为30个月；加用射频治疗组中位生存期为33个月。Ⅲ和Ⅳ期患者姑息治疗中位生存期为15和10个月；射频治疗组Ⅲ期患者到目前均存活，最长已达38个月，Ⅳ期患者中位生存期为14个月。由此可见，射频治疗对于进展期胰腺癌是非常有用的方法[18]。治疗时原则就是在肿瘤内穿刺治疗，不能超过肿瘤的边界，超过边界很容易造成胰漏或大血管损伤。一般选择肿瘤较大且没有远处转移的晚期胰腺癌患者，手术操作比较简单，能避免开腹手术，缩短住院时间，多利用超声或CT引导，使治疗更加安全和准确。这些治疗手段可使晚期胰腺癌患者腰背部的疼痛明显减轻。

七、结束语

胰腺癌的治疗对于我们来说仍是一大挑战。已有很多药物和治疗方案被证明是有应用前景的，在分子水平对于胰腺癌的认识也在进一步扩展。在未来的几年中，随着更多大规模临床试验结果的成熟，联合用药模式的作用将被更好地阐明。随着广大研究者们间合作的加强，未来针对在标准治疗方案的基础上添加具有应用前景的靶向治疗的试验会很快涌现。新辅助疗法带来的重新分期和降期，增加了胰腺癌的可切除率。术中放疗经验的积累，将可能减少局部的复发，提高术后生存率，甚至是5年生存率。探讨规范不同分期胰腺癌的综合治疗方案，可能会提高胰腺癌的总体生存率。相信随着人们对胰腺癌认识的不断深入和治疗水平的不断提高，胰腺癌的治疗必将展现更为乐观的前景。

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2009-03-30)

(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.03.026

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