基于总处方量的不良反应报告分析对盐酸伐地那非安全性评估研究Δ

陈 亮，贾金铭(1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053;2.国家安全生产监督管理总局煤炭总医院泌尿外科，北京 100028)

盐酸伐地那非(艾力达)是拜耳公司研究开发的治疗勃起功能障碍(ED)的口服药物［1-3］，是继枸橼酸西地那非(万艾可)之后被批准上市的第2个治疗ED的药物。盐酸伐地那非是国际公认的治疗ED(勃起功能障碍)的一线口服药物之一，分子生物学研究认为，盐酸伐地那非是通过降解 PDE5(5型磷酸二酯酶)水平，维持 环磷酸鸟苷(cGMP)的高水平，导致阴茎海绵体平滑肌松弛舒张而引发勃起，对心理性及各种器质性ED治疗效果明显［4-5］。在外周血管、视网膜等组织内也有PDE5的表达［1-5］，因此，盐酸伐地那非在诱发海绵体平滑肌松弛的同时，会扩张外周血管，引起血压下降等，对于患有心脑血管病、眼内压异常的患者要谨慎使用。研究认为，盐酸伐地那非的不良反应，多为面部潮红、轻微血压变化等轻微反应［6-10］。

按照WHO有关规定，药品不良反应(adverse drug reactions，ADR)系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。任何上市药品都是风险可接受的产品，上市后药品仍然存在安全性风险，因此，关注药品不良反应，能指导临床合理用药。本文通过对WHO药品不良反应数据库内的枸橼酸西地那非不良反应报告进行分析，基于约千万份的总处方量，探讨上市以来，盐酸伐地那非治疗ED的安全性，旨在进一步促进临床规范用药。

1 研究方法

在WHO药品不良反应数据库，通过关键词检索盐酸伐地那非的不良反应报告，根据研究目的，针对性地剔除合并用药、不合理用药等数据。幅度涉及所有上市后的盐酸伐地那非不良反应报告，时限为2003—2008年。在确认后的2 062份数居中，为了解上市4年余来盐酸伐地那非不良反应累及人体器官和系统的报告情况，对查阅到的不良反应数据按照人体系统进行了分类分析。考虑到药物的分子作用机制，对盐酸伐地那非引起心血管、生殖等系统的主要不良反应状况进行了分析，以明确盐酸伐地那非在心血管、生殖等系统不良反应的报告特点。为明确4年来药品不良反应报告趋势，对盐酸伐地那非引起死亡、心肌梗死等主要不良反应的年度报告状况进行了汇总分析。以上分析均遵照WHO-MedDRA(药品不良反应术语集)进行。

2 结果

2.1 ADR报告汇总

迄今为止，全球共开出约千万份盐酸伐地那非处方。在WHO数据库中能收录并经过确认的不良反应报告共有2 062例(按照我们的研究要求，已经剔除或排除合并用药、用药错误的病例)。基于总处方量，其ADR的报告比率极低，严重不良反应如死亡、异常勃起等报告率更低。

2.2 盐酸伐地那非不良反应在人体各系统的报告状况

盐酸伐地那非的不良反应报告在神经系统和心血管系统最多见，分别占不良反应总报告例次的13.9%和10.3%，其他系统依次为消化系统(7.6%)，生殖系统等(7%)，呼吸系统(4.8%)，视觉异常(4.4%)，详见表1。

表1 盐酸伐地那非不良反应在不同系统的分布Tab 1 Distribution of vardenafil hydrochloride-induced ADR in different systems

2.3 心血管、生殖等系统不良反应报告特点分析

对神经和心血管等主要累及系统进行进一步分析显示，详见表2。在神经系统，报告不良反应主要表现为头痛(占本系统报告例次 53.1%，下同)，头晕(16.8%)，感觉异常(2.9%)。在心血管系统中，报告不良反应主要为心脏以外的血管病变如血管扩张、休克、脑血管意外等(45.2%)，血压变化(25.7%)、心律和心率变化(22.1%)以及心梗和心绞痛(7%)。消化系统主要表现为胃肠功能紊乱(85.8%)、代谢和营养障碍(12.4%)。异常勃起是在生殖系统引起的不要良反应，占44.6%，其他次表现为射精异常，性快感缺失等。鼻炎和鼻窦炎是累及呼吸系统的主要不良反应，其次为呼吸困难。

表2 盐酸伐地那非在不同系统的不良反应的表现Tab 2 Manifestations of vardenafil hydrochloride-induced ADR in different systems

2.4 不良反应报告次序分析

对所有报告不良反应进行次序分析，详见表3。结果显示，报告最多的为头痛(7.3%)，其他发生较多的轻度的不良反应依次为面色潮红(3.5%)、鼻炎(2.8%)、头晕(2.3%)等。严重不良反应报告次序依次为异常勃起(3.1%)等。

3 讨论

药品不良反应(adverse drug reactions，ADR)系指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。任何上市药品都是风险可接受的产品，上市后药品仍然存在安全性风险。盐酸伐地那非是全球第2个被批准上市的治疗ED的药物。本文通过对其 ADR报告的分析，基于其总处方量，探讨了盐酸伐地那非治疗ED的安全性。

表3 盐酸伐地那非不良反应报告次序分析Tab 3 Order analysis of vardenafil hydrochlorideinduced ADR

3.1 药物作用机理与ADR密切相关

分析伐地那非上市以来发生的不良反应报告(基于总处方量)，可以看到，ADR的报告比率极低(见表1)，这提示，伐地那非在治疗ED方面安全性得到验证，多数 ADR可以被患者耐受 (要认识到:各国药品上市后的安全风险监测处于不同水平，存在ADR监测与评价误差)。同时，通过对各个系统的不良反应报告状况分析，可以看到，盐酸伐地那非引起的不良反应报告多集中在神经和心血管等系统。这与西地那非的作用机理有关。阴茎勃起是一个复杂的血管及神经调控过程。在性刺激作用下，阴茎神经末梢和血管内皮细胞中的一氧化氮合成酶(NOS)催化底物左精氨酸合成一氧化氮(NO)。NO激活鸟苷酸环化酶，后者使 GTP(三磷酸鸟苷)转化为cGMP(活环磷酸鸟苷)，从而激活环磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶，导致平滑肌细胞内钙离子浓度下降，使阴茎海绵体平滑肌松弛，血流注入阴茎从而诱发勃起。生理状况下，PDE5降解cGMP成为无生理活性的产物，使阴茎转入疲软状态［1-4］。盐酸伐地那非是选择性的 PDE5抑制剂，抑制 PDE5活性，从而维持cGMP的高水平，维持或者改善勃起状况。

PDE5在外周血管、视网膜等多种组织内表达。因此，盐酸伐地那非在改善勃起的同时，如果剂量过大，用药不当(短时间内多次使用)，可以导致严重的低血压的发生，严重的导致死亡。有研究探讨了盐酸伐地那非的使用对于心血管的安全性，指出盐酸伐地那非不会增加心血管病的发生率，正确使用对于心血管系统是安全的。但是从盐酸伐地那非不良反应报告状况进行分析，发现盐酸伐地那非累及心血管系统中，主要不良事件如心梗和心绞痛(7%)，心律和心率变化(22%)以及心脏以外的血管病变如血管扩张、休克、脑血管意外等(45%)等报告比率都很高，提示药物的正确规范使用非常重要。临床研究发现，爱力达能延长QT间期，因此，与某些抗心律失常的药物不能联合应用［7］。另外，盐酸伐地那非与硝酸酯类药物及α受体阻滞剂等药物联合应用后可能导致致命的低血压，故均为临床上禁忌［7］。

3.2 基于总处方量，多数ADR轻微且几率低

对各系统的不良反应报告状况进一步分析，可以明确盐酸伐地那非累及各个系统不良反应的报告特点，在神经系统中，头痛的报告最多见。在消化系统中，主要以消化不良、恶心等为主;这与多数临床实验研究结果相吻合，提示盐酸伐地那非累及神经系统和消化系统不良反应多为轻微、一过性的，正确规范使用药物不会对人体造成严重危害。在生殖系统，盐酸伐地那非的使用导致阴茎异常勃起的报告也较多见，阴茎异常勃起处理不及时可能造成永久的勃起功能丧失，提示临床上要严格把握盐酸伐地那非的适应证，尽量避免这类急症的发生。

目前的研究热点集中在PDE5I(PDE5抑制剂)治疗肺动脉高压等病症。理论上讲，盐酸伐地那非等PDE5I通过抑制PDE5，诱发肺动脉扩张，缓解肺动脉的压力，对治疗肺动脉高压可能有效。但是，盐酸伐地那非不良反应报告分析显示，盐酸伐地那非的使用导致肺功能变化，特别是呼吸困难等，因此，该类药物治疗肺动脉高压的安全性值得关注。另外，PDE5I对早泄、缺血-再灌注损伤、神经再生的治疗应用也有报道，研究同时应该充分考虑PDE5I引起的相关不良反应。

盐酸伐地那非不良反应报告次序分析，结果显示，头痛、血管扩张、视觉异常、头晕、消化不良等轻度的不良反应报告较多(见表3)。盐酸伐地那非在2003被批准上市，之前相类似的药物枸橼酸盐西地那非(万艾可，与爱力达结构相似)已经在临床应用5年。枸橼酸西地那非上市5年的临床治经验，使得盐酸伐地那非的使用可能相对更为规范，尽量避免了严重不良反应的伤害。当然，对于药品上市后的安全性及其不良反应的认识还有待深入，上市后不良反应监测与再评价工作应该继续加强。

综上所述，基于总处方量，从 ADR报告监测的角度来分析，盐酸伐地那非治疗ED的安全性较高。规范药物临床应用，可减少死亡、心绞痛、心肌梗死、异常勃起等严重不良反应。

［1］ Boshier A，Wilton LV，Shakir SA.Evaluation of the safety of sildenafil for male erectile dysfunction:experience gained in general practice use in England in 1999［J］.BJU Int，2004，93(6):796.

［2］ Milman HA，Arnold SB.Neurologic，psychological，and aggressive disturbances with sildenafil［J］. Ann Pharmacother，2002，36(7-8):1129.

［3］ Jackson G，Gllies H，Osterloh I.Past，present，and future:a 7-year update of Viagra(sildenafil citrate)［J］.Int J Clin Pract，2005，59(6);680.

［4］ Tran D，Howes LG.Cardiovascular safety of sildenafil［J］.Drug Saf，2003，26(7):453.

［5］ Vitezic D.A risk-benefit assessment of sildenafil in the treatment of erectile dysfunction［J］.Drug Saf，2001，24(4):255.

［6］ Cohen JS.Should patients be given an initialLow test dose of sildenafil［J］?Drug Saf，2000，23(1):1.

［7］ Campbell HE.Clinical monograph for drugformulary review:erectile dysfunction agents［J］.J Manag Care Pharm，2005，11(2):151.

［8］ Wright PJ. Comparison ofphosphodiesterase type5(PDE5)inhibitors［J］.Int J Clin Pract，2006，60(8):967.

［9］ Kloner RA. Cardiovascular effects of the 3 phosphodiesterase-5 inhibitors approved for the treatment oferectile sysfunction ［J］.Circulation，2004，110(19):3149.

［10］ 孟繁林.伐地那非治疗勃起功能障碍的可靠性［J］.中华男科学杂志，2006，12(7):666.