盐酸川芎嗪注射液对慢性肺心病患者血浆TXA2、PGI2影响的动态观察

谢满红，王 雁，周 平 (解放军空军航空医学研究所附属医院，北京 100089)

慢性肺原性心脏病(简称慢性肺心病)在我国是一种发病率高的疾病。其主要病理过程为气道阻力增加，肺动脉高压形成，右心室肥大，常伴发肺栓塞。漂浮导管研究证明肺动脉高压与血浆TXA2、PGI2水平密切相关。本文应用盐酸川芎嗪注射液治疗肺心病，动态观测血浆 TXA2、PGI2水平改变对肺动脉压力的影响，从而评估盐酸川芎嗪注射液对肺心病患者的治疗作用和价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

自2006年10月—2008年1月间住院的33例慢性肺心病患者，男性16例，女性17例，年龄 28～80岁，平均67岁。经心电图、X线胸片、超声心动图及有关实验检查，诊断均符合全国肺心病会议所制定的诊断标准。将患者随机分成3组。在应用抗生素治疗的基础上，联合应用以下药物:

(1)盐酸川芎嗪注射液组(11例):用北京永康制药厂生产的盐酸川芎嗪注射液120 mg加入10%葡萄糖250 mL内静脉滴注，每日1次，10次为1疗程。

(2)盐酸川芎嗪注射液和氨茶碱组(11例):盐酸川芎嗪注射液120 mg和氨茶碱250 mg加入10%葡萄糖250 mL内静脉滴注，每日1次，10次为1疗程。

(3)氨茶碱组(11例):氨茶碱250 mg加入10%葡萄糖注射液250 mL内静脉滴注，每日1次，10次为1疗程。

以上3组患者在治疗期间禁用糖皮质激素和其他扩血管药物并在用药前和用药后第6天，第10天分别于清晨空腹取肘静脉血测定TXA2、PGI2含量，以及血气指标。

1.2 方法

1.2.1 血浆TXA2和PGI2测定:按照李振甲等放射免疫分析法［1］，使用解放军总医院提供的前列环素放射免疫分析试剂药盒进行测定。用塑料注射器吸取适量肝素液抗凝于清晨空腹采肘静脉血3 mL。用北京产CDR4-84A型低温离心机分离血浆1 mL，用INHCI0.1毫升调pH至3.0～4.0在用重蒸馏乙酸5 mL两次提取后，将离心上清液吹干后置低温(-20℃)保存。放射免疫法测定:将样品用1 mL PBS复溶后，再用5 mL重蒸馏石油醚去脂纯化样品后，依次加入血浆样品，抗体，标记抗原和分离剂，再次离心后将上清液全部倾入预先备有11 mL闪烁的测量瓶中混均，用美国Backman公司产LS9800型液体闪烁计数仪测定TXB2和6-K-PGF1α的放射量并计算每毫升含量。

1.2.2 血气分析:用AVL-COMPACT-3型自动血气分析仪，取挠动脉血做血气分析。

1.2.3 肺动脉平均压(Pm):根据 Gomez公式，即 Pm=K+aH+bs+WHS计算肺动脉压力，S为动脉血氧非饱和度(%)，H为氢离子浓度(nEg·L-1)，常数 K=40.363、a=-0.713、b=-30.008 ﹑W=0.1028［2］。

1.2.4 统计方法:采用SPSS10.0统计软件处理数据。做方差齐性检验，方差不齐时做变量变换后，再进行t=检验和方差分析。逐步回归分析:将10个变量即性别、年龄、TXB2、6-KPGF1α、pH、PaCO2、PaO2、SaO2、［H+］、Pm 按照显著性 a=0.1水平引入模型，采用逐步回归筛选具有显著性的变量，分别建立 TXB2、6-K-PGF1α、Pm回归方程。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血浆 TXB2、6-K-PGF1α和 TXB2/6-K-PGF1α变化

血浆 TXB2、6-K-PGF1α和 TXB2/6-K-PGF1α变化，见表1。33例慢性肺心病患者急性发作期再治疗前血浆TXB2水平明显升高，6-K-PGF1α明显降低，TXB2/6-K-PGF1α比值显著升高，与正常对照组(TXB2为 125.638±6.31、6-K-PGF1α为 179.749±8.80、TXB2/6-K-PGF1α为 0.70 ±0.05)比较差异有统计学意义(P分别 ＜0.001、＜0.001、＜0.001)。提示肺心病急性发作期体内存在着显著的TXA2和PGI2的代谢紊乱。再用药后的第6天第(1)、第(2)两组血浆 TXA2逐渐降低，6-K-PGF1α逐渐升高，第10天第(1)、(2)组血浆TXA2进一步降低、6-K-PGF1α明显升高与用药前北比较均有显著差异，TXB2/6-K-PGF1α比值恢复正常。而第(3)组血浆 TXA2水平无显著降低(P＞0.05)，表明氨茶碱对血浆TXB2代谢影响较小。提示本文血浆TXB2和6-K-PGF1α水平显著改变与应用川芎嗪治疗有关。此外，上述两种药物联合应用较单一用川芎嗪治疗效果更好，见图1。

表1 盐酸川芎嗪注射液治疗肺心病患者血浆TXB2、6-K-PGF1α水平的改变(±s)Tab 1 Changes in plasma levels of TXB2and 6-K-PGF1αin patients with chronic cardiopulmonary disease treated with Ligustrazine Hydrochloride Injection(±s)

表1 盐酸川芎嗪注射液治疗肺心病患者血浆TXB2、6-K-PGF1α水平的改变(±s)Tab 1 Changes in plasma levels of TXB2and 6-K-PGF1αin patients with chronic cardiopulmonary disease treated with Ligustrazine Hydrochloride Injection(±s)

注:*P＜0.05;**P＜0.01;***P＜0.001note:*P＜0.05;**P＜0.01;***P＜0.001

用药前分组用药后第6天 第10天TXB2/pg·mL-1 6-K-PGF1α/pg·mL-1 TXB2/6-K-PGF1α TXB2/pg·mL-1 6-K-PGF1α/pg·mL-1 TXB2/6-KPGF1α TXB2/pg·mL-1 6-K-PGF1α/pg·mL-1 TXB2/6-KPGF1α(1)川芎嗪组(n=11) 193.70±16.24 116.89±15.41 1.68±0.27 172.85±14.44 142.68±15.41 1.22* ±0.16 133.43***±44.86 172.69***±11.77 0.83***±0.09(2)川+氨组(n=11) 188.04±20.40 128.08±19.21 1.51±0.31 166.46±19.19 157.86* ±29.43 1.09**±0.24 122.16***±20.03 192.86***±18.78 0.64***±0.15(3)氨茶碱组(n=11) 183.14±17.06 118.33±15.81 1.57±0.24 173.28±0.24 137.51±16.90 1.28±0.21 164.98±16.76 158.28***±13.48 1.05***±0.15

2.2 血气分析结果

本文肺心病患者用药第6天血气指标已明显好转，第10天更为显著，表现为、PaCO2下降，PaO2升高，SaO2升高。

2.3 肺动脉平均压(Pm)

如表1所示:3组患者用药后，随着 TXB2下降，6-K-PGF1α升高，Pm显著降低，提示 TXB2、6-K-PGF1α改变与肺动脉平均压密切相关，是导致肺动脉压力升高的原因之一。

2.4 逐步回归方程

逐步回归方程表明 TXB2、6-K-PGF1α水平与Pm密切相关。此外，Pm 与 PaO2、SaO2、［H+］也高度相关。

3 讨论

TXA2主要存在于血小板中，它可抑制腺苷酸环比酶的活性，使细胞内camp水平下降，是当今活性最强的血小板聚集物和血管，支气管平滑肌收缩物质。PGI2是血管内皮细胞释放的一种拮抗TXA2活性作用的物质。它与血小板膜上的受体特异结合时，通过阻滞Ca2+流动，进而抑制血小板磷脂酶和环氧酶的活性，并能提高血小板内 camp水平。同样，PGI2也可以提高其他细胞，如血管内皮细胞，白细胞，纤维母细胞内camp水平，PGI2是目前所知最有效的抑制血小板聚集和使血管扩张的物质。正常生理状态下 TXA2和PGI2处于动态平衡，对血小板聚集和血管内环境稳定方面起着十分重要的作用。由于TXA2和PGI2的性质很不稳定，且迅速降解为几乎无活性的 TXB2和 6-K-PGF1a。因此，测定血浆 TXB2和 6-KPGF1a水平可直接反应体内 TXA2和PGI2的水平［3］。

由于缺氧、感染以及内毒素的作用，致使血管壁受损，循环血流中的血小板黏附再受损的血管壁上，由于损伤部位的PGI2合成酶减少，以致血小板释放出来的前列腺素内过氧化物(PGH2)不能转换成PGI2，导致血浆 TXA2生成增多。同时，激活的补体，组胺慢反应物质(SRS-A)、白三烯(LT)等也可刺激肺组织产生TXA2。肺心病急性发作期血浆脂质过氧化物(LPO)显著增高，LPO是具有高度显著性的PGI2合成酶抑制物，致使PGI2合成减少。从而导致严重的 TXA2-PGI2平衡失调，使病情恶化［4，5］。本文33例慢性肺心病患者在急性发作期血浆TXB2水平升高，并伴有高碳酸血证和低氧血证，其肺动脉平均压(Pm)显著升高，当病情缓解时，血浆TXB2水平下降，6-K-PGF1a水平升高，TXB2/6-K-PGF1α比值恢复正常，同时PaO2、SaO2和Pm接近正常。经逐步回归分析，表明 TXB2、6-K-PGF1a与PaO2、、Pm等密切相关。因此，我们认为 TXA2-TGI2平衡失调在慢性肺心病的发生和发作过程中起着重要的作用。据漂浮导管研究证实，随着肺血管阻力和肺动脉压力的增高，血浆TXB2水平也逐渐升高。当应用TXA2合成酶抑制剂后，肺血管阻力和肺动脉压力均不升高，提示TXA2水平与肺动脉高压密切相关，本研究结果表明，慢性肺心病患者血浆TXB2水平升高，6-K-PGF1a水平降低时，其 Pm明显升高，随着 TXB2水平的降低，6-K-PGF1a水平增高，其Pm降低。逐步回归分析表明Pm与 TXB2呈显著正相关关系，与6-K-PGF1a呈显著负相关关系。进一步表明TXA2-PGI2平衡失调是导致肺动脉压升高的因素之一。近代研究表明TXA2水平升高可以直接增加肺血管平滑肌内钙离子浓度，使细胞内 camp降低，以致肺血管收缩和气道平滑肌收缩引起肺泡缺氧，并诱导血小板聚集，阻塞肺的微循环，从而导致严重的肺动脉高压［6］。

川芎嗪是从中药川芎中提取的一种单体，其化学结构为四甲吡嗪。已证实，盐酸川芎嗪注射液吸收快，血浆消除半衰期长，生物利用率高(81%)，动物实验证明川芎嗪能降低大鼠肺血管阻力，尤其对慢性缺氧性肺动脉高压者作用更为显著。临床研究证实，川芎嗪的药理作用是通过抑制细胞 Ca2+的内流和提高细胞内camp的水平，从而调节TXA2-PGI2的平衡，达到扩张血管，降低肺血管阻力和肺动脉压力，解除支气管平滑肌痉挛，改善肺泡通气量和增加心输出量等作用［7-9］。

本文肺心病患者应用盐酸川芎嗪注射液治疗后，随着血浆TXB2的降低和6-K-PGF1a升高，TXB2/6-K-PGF1a比值逐渐恢复正常，Pm逐渐降低或恢复正常。而氨茶碱治疗后第10天，其血浆TXB2水平仍无显著改变，说明氨茶碱对 TXB2影响较小，进一步说明川芎嗪有降低血浆 TXB2、提高6-K-PGF1a水平的作用，继而降低肺动脉压力。值得注意的是本实验将盐酸川芎嗪注射液和氨茶碱联合应用时，血浆 TXB2、6-K-PGF1a水平改变更为显著，显示两种药物具有协同作用。

本文应用盐酸川芎嗪注射液治疗肺心病患者结果表明，盐酸川芎嗪注射液的药物作用是通过血浆TXA2-PGI2平衡，从而降低肺动脉压力。此外，在降低PaO2的同时，还能改善组织供氧状态。通过临床观察，我们认为盐酸川芎嗪注射液可降低TXA2，升高TPI2水平，并导致肺动脉压下降，其用药安全，不良反应小，且价格低廉，临床上有进一步积累资料深入研究和推广应用的价值。

图1 盐酸川芎嗪注射液治疗肺心病患者血浆TXB2、6-K-PGF1α水平的动态变化Fig 1 Dynamic changes in plasma levels of TXB2 and 6-K-PGF1αin patients with chronic cardiopulmonary disease treated with Ligustrazine Hydrochloride Injection

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