治疗药物监测及临床毒理学的研究进展——北京国际治疗药物监测和临床毒理学学术会议纪要

张现化整理(北京大学第三医院，北京 100191)

段京莉审阅(北京大学第三医院，北京 100191)

1 周宏灏:遗传药理学与治疗药物监测

1.1 药品不良反应概况

“是药三分毒”，只要是药，就会有一定的毒性，就可能有不良反应。事实上，目前药品不良反应非常严重。在中国，每年因药品不良反应住院人数达250万，约为总住院人数的5%，每年发生严重不良反应人数达50万，因药品不良反应死亡人数约19万人，而由此每年增加的医药费高达400亿人民币，是一个非常惊人的数字。

1.2 药品不良反应影响因素

影响药品不良反应的因素有很多，包括身高、体质量、性别、年龄(老年人、儿童、新生儿)、脏器功能、环境(饮食、吸烟、合并用药)、其他的并发症、遗传等，而其中遗传因素是药品代谢的决定因素，也是引起药品不良反应的主要原因。

1.3 遗传多态性与个体化给药

引起个体差异的遗传本质是单核苷酸多态性(SNP)，90%以上的人类变异都是由 SNP引起的，SNP是导致人类药物代谢和反应差异的主要原因。不同基因型的人群，根据其代谢快慢可分为超强代谢型、强代谢型、中等代谢型和弱代谢型。由于不同代谢型人群对于药物代谢快慢不同，因此其给药剂量也应不同，而当前的“千人一药，千人一剂”成为导致药品不良发应高发的根本原因。

基因测试有助于确定某种疾病的变异基因，帮助医生选择合适的药物种类和剂量。比如急性淋巴性白血病，是小儿白血病中最常见的一类疾病，通过基因检测确定小儿白血病的亚型，帮助医生作出及时和正确的诊断，从而使小儿白血病治愈率由20世纪60年代的4%提高到现在的80%。再比如治疗转移性结肠直肠癌的伊立替康，经常发生中毒反应，但如果根据其代谢类型进行剂量调整，可以大大降低伊立替康的毒性发生率，并为长期患者节省了大量费用，并能有效提高结肠癌患者的疗效。根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型调整吉非替尼用药剂量，进行个体化给药也是一个典型实例。

1.4 与药品不良反应相关的基因

与药物代谢酶相关的基因:Ⅰ相反应酶相关的，如CYP2C9、2C18、2C19、2D6、2E1、3A4、2C8 以及 1A2 等，Ⅱ相反应酶相关的，如环氧化物水解酶、N-乙酰基转移酶、葡萄糖醛酸转移酶等及一些受体、转运体等。与免疫反应相关的基因，抗体识别基因，如 HLA-A，B，C，DQ，DP，DR等。

1.5 基因多态性与药物的安全性

引起药品不良反应的药物有59%是经由多态性药物代谢酶所代谢，7%～22%的其他随机选择的药物为多态性药物代谢酶的底物。而药物基因组学可避免新药的临床毒性和上市后药物的市场召回。

1.6 个体化医学

20世纪医学是个体化医学，是根据个体对特定疾病的易感性的基因变异而施行的早期预警、预防和一旦发病后根据药物相关基因的变异实行个体化药物治疗。个体化治疗是根据每个患者的遗传结构实行分子诊断，选择合适的药物和剂量，优化治疗方案，是个体化医学的先行领域。

药物安全性是患者从个体化用药首先受益的领域;恶性肿瘤是目前最需要个体化药物治疗的一类疾病;癌症靶向药物治疗的个体化用药就是一个典型的成功例子;当前，虽然不是所有的药物都能实行基因导向的个体化治疗，对于前药、安全药物浓度范围窄、以及作用靶点是重要分子或途径的药物个体化治疗已经有显著临床应用意义。

个体化用药还是处于初始阶段，为了推进个体药物治疗，在技术层面上需要更多大样本、多中心、多因素、多基因的临床试验;同时也需要更精确、方便、低廉、快速的分子诊断技术和检测方法。

2 Alexander A.Vinks:当代药物治疗管理——整合血药浓度，生物标记物，遗传药理学和信息学

2.1 21世纪的个体化用药

强调以患者为中心的健康护理，尊重患者的价值观，选择和需求，需要考虑到护理的协调性和综合性、信息、沟通、教育、机体舒适度、情绪关怀、家人及朋友的参与等多个方面。所谓个体化用药，是根据患者个体化需要调整治疗方式，这是TDMCT系统的核心，并且在药物基因组学时代得以重提。

2.2 基于模型设定给药剂量的弊端

基于模型设定给药剂量存在以下一些问题:(1)模型关注于“数值”而不是如何诠释;(2)直接参与患者护理工作的临床工作者缺乏系统的临床药理学培训;(3)强调剂量-效应关系而不是暴露-效应相关性;(4)缺乏相关软件，界面操作困难;(5)医疗报偿较低，现仅作为评估手段而非医疗常;从而导致临床和试验脱节，这给“靶浓度干预”(targetconcentration intervention，TCI)带来了新的机遇。

2.3 TCI的新机遇

TCI目的是研究基因和药物剂量-暴露-效应之间的相互作用及其差异性。通过收集有意义的PG数据作为贝叶斯先验，实现基于PK/PD模型的个体化药物选择和剂量，预测进而控制药物在患者体内的暴露和效应。

2.4 遗传药理学的问题

很多关于遗传药理学的文献，研究了不同代谢类型人剂量和效应关系。但遗传药理学仅仅能解释有限的药物，如神经精神药物、他莫昔芬、伊立替康、巯嘌呤、免疫抑制剂、华法林等。

遗传药理学存在一些问题，如基因型-表型之间必须有强关联度，同时需要足够的样本量/强度确定相关 SNPs或单倍型与表型的相关性，而基因型-表现型相关性和预测所需剂量的相关数据很少，遗传药理学按“群体”分层而不是在个体水平解释差异性。

2.5 根据药物暴露而不是剂量进行预测并进行个体化给药

如90%的肾移植患者都用吗替麦考酚酯进行治疗，其暴露和效应存在紧密的关系，临床可以据此调整剂量，证实以贝叶斯预测为依据的治疗对新的肾移植患者有临床受益和经济效益。这仅仅是数据转化为知识的开始，临床和试验由此可建立联系。

2.6 基于目标-控制模型的个体化给药模式

基于目标-控制模型的个体化给药模式见图1。

图1 基于目标-控制模型的个体化给药模式

2.7 如何将PK/PD/PG信息整合到当地医院网络?

不同的医院有不同的方式，如辛辛那提儿童医院采用“克里斯汀”专家系统，法国利摩日大学医院采用“网络门户”，费城儿童医院则使用“仪表盘”的途径。这些系统的特点是:有决策支持工具，强调将数据转化为信息，用户界面友好，简单易用。

总之，当前TDM信息学仍处于早期发展阶段，而药物计量学的应用将会提高针对患者的暴露-效应关系。在TDM信息学发展过程中，需要有能够提供正确分析的新技术和专业系统。

3 Pierre Marquet:器官移植中的免疫抑制剂个体化

3.1 临床需求与问题

临床上经常会遇到一些问题，如不同的器官移植患者使用免疫抑制(IS)治疗时，其治疗结果的差异很大，以及长期生存率改善很小等，解决这些问题的根本出路是个体化治疗。

3.2 迈向个体化治疗的步骤(即转化研究)

转化研究主要包括以下步骤:首先，鉴别免疫抑制剂的应答和耐受因子(或标记物);然后建立个体化治疗方法，接着进行临床验证，最后还需要考察个体化治疗对下列方面的影响，如移植存活率、患者生活质量、医疗保健支出等方面的影响。

3.2.1 鉴别IS的应答和耐受因子(或标记物):首先是导致药物效应差异的遗传学因素，包括代谢酶类和外排转运蛋白的差异。多数代谢酶类的多态性对免疫抑制剂的PK具有显著性的影响。但是，它们很容易被TDM抵消，因此它们的临床影响有限(除了未调整剂量时的西罗莫司和霉酚酸酯)，而 Pgp多态性对环孢素(CsA)治疗的患者的慢性同种异体移植物肾病和肾移植成败影响很大。关于靶蛋白的多态性仍有待进一步探索研究。

3.2.2 建立个体化治疗的方法:用贝叶斯法进行预测，建立PK、PG/PK和PG/PK/PD模型，即使用有限数目的血液浓度数值，帮助估计 AUC、Cmax(以及所有的PK参数)，目的是根据有限的信息预测复杂的现象。几种免疫抑制剂如霉酚酸酯、环孢素A、FK506均可以用贝叶斯法进行预测。

3.2.3 临床验证:将临床试验的结果与贝叶斯预测结果进行比较，对预测结果进行验证。

3.2.4 转移至临床:临床验证通过后，可以直接在网络终端输入患者参数，即可得到预测结果。ABIS/ISBA的网址是:https://pharmaco.chu-limoges.fr。

3.3 结论

转化研究即为实现真正的个体化用药的研究，可采用很多种不同的方式和技巧，指向同样的最终目标。由于医生强烈的兴趣和信念，器官移植将可能是个体化用药首先成功的领域。

4 赵金垣:我国的临床毒理学概况

4.1 概述

毒理学主要研究化学物质对生物体有害作用，亦即是研究“毒物”和“中毒”的科学。其目的在于探索化学物质与生物体间的相互作用，阐明化学物质的有害性质及机制，并对其危害程度作出科学评估，以为有效预防和治疗其损伤作用提供科学基础。毒理学工作范畴几乎涉及生物学和医学科学各个分支，是近代医学科学综合实力的集中体现。

4.2 “毒物”和“中毒”的区别

“中毒”是指由于致病物质的化学作用所引起的机体功能、结构损伤，甚至造成死亡的疾病状态。“毒物”是指可以引起中毒的致病物质，范围十分广泛，任何化学物质，药物、营养物，甚至内生性物质，达到一定剂量皆可成为毒物;但习惯上“毒物”系指较小剂量即能引起中毒的物质。而“毒理学”的研究焦点主要在于化学物质对生物体的负性或有害作用，“药理学”的研究焦点则主要在于化学物质对生物体的正性或治疗作用，二者相辅相成，成为人类了解化学物质与生物体相互关系的主要工具。

4.3 临床毒理学定义

临床毒理学也称“人体毒理学”、“医学毒理学”或“药物毒理学”，是从临床角度探索毒物毒性一门科学，是毒理学、基础医学、药理学与临床医学相互融合的产物。主要任务是阐明毒物对人体的具体作用、代谢特点、临床特点及规律、发病机理等;是以人为对象的毒理学研究，能直接指导临床实践，是毒理学直接介入临床实践的最佳切入点。药品不良反应或毒副作用当然也是临床毒理学的研究范畴之一，这对防止药源性危害同样具有重要作用。

4.4 “毒理学”和“临床毒理学”的异同点

“毒理学”以动物实验为主要依据进行研究，很难直接用于人体研究的临床，其价值常需临床毒理学研究证实;它只能根据动物存活数、死亡或症状出现时间及严重程度对“表象毒性”作出“有或无”、“大或小”等粗略回答。而临床毒理学则可对“表象毒性”作出更细致的回答，如早期症状、更精确的发病潜伏期、涉及的器官系统、临床特点和规律等;但其对毒性机制作深入探索则较困难。两者相辅相成，方能将化学物质的有害作用探索透彻，并进行有效调控和防治。

4.5 毒理学分类

毒理学有很多种分类方法，根据研究的重点，可分为神经毒理学、血液毒理学、肝脏毒理学、肾脏毒理学、肺脏毒理学、遗传毒理学、生殖毒理学、营养毒理学、环境毒理学、职业毒理学等;根据研究的方法，可分为免疫毒理学、分子毒理学、分析(化学)毒理学、自由基毒理学等。

4.6 毒理学历史

有关毒物和解毒剂的记载可追溯到公元前若干年。我国有关“毒物”和“解毒剂”的文字记载更是广泛见诸于各种史料和文学、医学著作，如《神农本草经》(公元前400—公元前440年)即有尝百草和毒药的记载。

西班牙学者奥尔菲拉1815年，他出版了第一本毒理学专著，提出毒理学是一门独立的学科，拉开了“毒理学”登上医学科学舞台的序幕。1934年，我国药理学家陈克恢以动物实验资料为依据，提出用高铁血红蛋白形成剂亚硝酸钠配合硫代硫酸钠解救氰化物中毒，为临床有效治疗急性氰化物中毒提供了科学证据，成为毒理学发展史上的一个重要事件。

4.7 中国的临床毒理学工作

我国临床毒理学的研究对象主要是患者(门诊和住院患者)、定期体检者(有害物质接触者)和志愿者，主要任务是直接观察中毒的临床特点、总结中毒的临床规律、探索中毒的诊断技术、探索中毒的临床处理、进行新药的临床毒性试验。

在中国，主要的临床毒理学工作多由专职的职业病防治机构、综合医院的职业病科和急诊科完成，这些从事 CT研究的机构在中国大约有300个左右。但研究仍处于初级阶段，我国每年在杂志发表的有关毒理学研究的论文大约300篇左右，涉及临床毒理学的研究论文仅60～80篇，其中约有15～25篇是涉及药物依赖性的研究论文，而且主要来自精神病院和药物依赖性研究机构。

在我国，根据临床毒理学研究结果，已经制订了50余个急、慢性职业中毒国家诊断标准，推荐了规范的治疗方法;同时开展了一些化学中毒分子机制的深入研究及化学中毒临床特点和救治技术研究。

4.8 结论

临床毒理学(CT)是一般毒理学的起源和分支，是毒理学、临床医学、基础医学各分支学科的综合科学，是化学中毒临床实践的重要基础，也是新世纪的最富生命力的新学科!

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