川芎提取物对大鼠血压及血流动力学的影响

陈德森， 赵万红， 朱克刚，2， 王星文， 彭吉霞， 李 莉

(1.郧阳医学院机能实验中心，湖北十堰442000;2.郧阳医学院药理教研室，湖北十堰442000)

川芎(Ligusticum Chuanxiong Hort.)是川产伞形科年生草本植物川芎的干燥根茎，属于活血化瘀药，有活血行气、祛风止痛之效，常以复方配伍应用［1］。现代研究发现其含有内酯、挥发油、阿魏酸、生物碱等多种活性成分，有增强心肌收缩力、扩张脑外周血管、抑制血小板聚集、改善微循环、抗肿瘤、镇静和抑菌等作用［2-3］。关于其超临界萃取物对正常动物心血管系统的影响鲜有报道。本研究对川芎超临界萃取物对正常大鼠血压和心脏血流动力学的影响进行了系统观察，以期增加其临床适应症，并为预防其在治疗心血管及其他系统疾病中可能出现的不良反应提供实验和理论依据。

1 材料和方法

1.1 动物

SD大鼠，体重280～320 g，♀♂兼用，SPF级，购自郧阳医学院实验动物中心，合格证:SCXK(鄂)2005-0008。饲养在SPF级动物房，室温(23±2)℃，每日人工照明12 h，每笼5只，自由饮水，喂颗粒饲料。

1.2 仪器

BL-410生物机能实验系统，成都泰盟电子有限公司生产。

1.3 药物及配制

川芎超临界萃取物，参照文献制成［4］，批号:090328，为棕黄色油状液体，每1 g相当于生药9.58 g，以0.5%CMC-Na溶液配制成混悬液。维拉帕米，江苏方强制药厂生产，批号:20081008。

1.4 方法

取SD大鼠50只，♀♂兼用，按体重随机分4组:①正常组:0.5%CMC-Na;②维拉帕米组:30 mg/kg;③川芎小剂量组:0.2 g/kg;④川芎大剂量组:0.6 g/kg。用乌拉坦1 g/kg麻醉后，仰卧位固定于手术台，行一侧股部手术，分离股动脉，插入动脉导管，记录动脉血压:收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)和脉压(PP)。同时，行颈部手术，分离右侧颈总动脉，插入动脉导管至左心室，记录血流动力学指标:心率(HR)、左室内压力峰值(LVSP)、左室舒张末期压(LVEDP)、左室内压力最大上升/下降速率(±LV dp/dtmax)。最后，剪开大鼠上腹部皮肤和皮下组织，打开腹腔，暴露十二指肠以备给药。手术完毕，稳定20 min后，记录血压及血流动力学指标，经十二指肠给药，连续记录给药后0.5、1、2 和4 h 的各项指标。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 川芎提取物对大鼠SBP的急性降低作用

由于各组间给药前血压差异偏大，尤其川芎小剂量组血压偏高，系由动物间个体差异造成。为避免其对显著性检验的影响，采用各组动物给药后血压降低值的平均值进行比较。结果见表1可见，正常组动物的SBP在给予溶剂后，血压波动很小，最大降幅不超过药前血压的10%。阳性药维拉帕米是一个经典的钙通道阻滞药，对心血管系统有很强的作用。给予大鼠维拉帕米后，SBP迅速降低，从给药后0.5到4 h，与正常组比较均有非常显著的差异(P＜0.01)。降幅以2 h以内较大，4 h有所减小。川芎小剂量在给药后0.5到2 h，SBP也有显著降低(P＜0.05)，4 h时仅有降低的趋势。川芎大剂量在给药后0.5到4 h，SBP均有明显降低(P＜0.01)，但降幅以药后1到2 h最大，4 h有所减小，说明大鼠SBP在逐渐恢复。表明川芎可剂量依赖性地降低麻醉大鼠的股动脉SBP。(说明，实验动物总数50只，其中麻醉意外死亡6只，技术问题引起的死亡14只，进入统计的30只)。

表1 川芎提取物对大鼠SBP的降低作用(±s) 1 mmHg=0.133 3 kPa

表1 川芎提取物对大鼠SBP的降低作用(±s) 1 mmHg=0.133 3 kPa

与正常组比较，*P ＜0.05，**P ＜0.01。

组别 动物数/只 药前血压/mmHg 药后血压降低值/mmHg药后0.5 h 药后1 h 药后2 h 药后4 h正常组 8 122.7±24.8 4.1±10.3 11.4±10.8 7.5±11.2 -0.4±15.3维拉帕米组 6 125.1±14.5 54.6±14.5** 55.8±19.2** 49.9±18.1** 38.7±16.2**川芎小剂量组 7 149.6±23.2 21.0±13.2* 31.0±9.4* 28.9±22.1* 15.3±8.1川芎大剂量组 9 137.8±18.6 30.7±15.7** 43.6±14.7** 42.5±22.2** 21.4±17.9**

2.2 对大鼠DBP的急性降低作用

同样采用给药后血压降低值进行比较。正常组大鼠在经十二指肠给予溶剂后，血压较为平稳，最大波动(9.0±11.7)mmHg，说明动物的状态较好。维拉帕米组在药后0.5到4 h，DBP明显降低，与正常组比较，均有非常显著的差异(P＜0.01)，变化趋势与SBP的变化相似，以2 h内降幅较大，4 h时略有恢复。川芎小剂量组在给药后2 h内有所降低，但与对照组比较，仅在1 h时有显著性差异(P＜0.05)。川芎大剂量组在给药后DBP明显降低(P＜0.01)，尤其2 h内降低明显，4 h时有所恢复。说明，川芎提取物可剂量依赖性地降低大鼠的DBP，其降低幅度小于阳性药维拉帕米。见表2。

2.3 对大鼠股动脉MAP和PP的影响

正常组大鼠MAP的变化很小，最大降幅不超过10%。维拉帕米组在给药后0.5到4 h，MAP明显降低，变化趋势似SBP和DBP。川芎小剂量组在给药后2 h内也可降低MAP，但与正常组比较，仅在药后1 h有显著性。川芎大剂量组在给药后，MAP明显降低，尽管在4 h时有所回升，但仍显著低于药前，与正常组比较，有显著性差异。对于PP的影响，正常组PP波动非常小，其他给药组PP在药后均有一定下降，但幅度较小，与正常组比较，仅在维拉帕米给药后0.5 h和川芎小剂量给药后2 h，有显著性差异(P＜0.05)。以上表明，川芎可剂量依赖性地降低大鼠MAP，但降幅明显小于维拉帕米。而对于PP的影响，川芎和阳性药维拉帕米均不明显。见表3～4。

表2 川芎提取物对大鼠DBP的降低作用(±s) 1 mmHg=0.133 3 kPa

表2 川芎提取物对大鼠DBP的降低作用(±s) 1 mmHg=0.133 3 kPa

与正常组比较，*P ＜0.05，**P ＜0.01。

组别 动物数/只 药前血压/mmHg 药后血压降低值/mmHg药后0.5 h 药后1 h 药后2 h 药后4 h正常组 8 88.5±16.3 3.4±10.6 9.0±11.7 9.2±11.1 1.0±13.7维拉帕米组 6 88.2±20.6 44.5±18.3** 46.0±20.2** 43.0±23.2** 33.9±17.6**川芎小剂量组 7 108.6±22.4 15.0±12.4 27.9±14.5* 19.2±19.8 8.4±9.1川芎大剂量组 9 105.7±18.0 22.9±15.1** 38.0±17.2** 35.5±17.1** 19.2±12.9**

表3 川芎提取物对大鼠MAP的降低作用(±s)

表3 川芎提取物对大鼠MAP的降低作用(±s)

与正常组比较，*P ＜0.05，**P ＜0.01。

组别 动物数/只 药前血压/mmHg 药后血压降低值/mmHg药后0.5 h 药后1 h 药后2 h 药后4 h正常组 8 101.6±18.5 3.6±9.3 9.4±10.8 7.9±10.6 -0.8±14.4维拉帕米组 6 103.6±17.3 50.9±16.2** 52.2±18.8** 47.9±20.1** 37.8±15.8**川芎小剂量组 7 124.7±21.6 16.1±12.6 24.9±7.1* 21.4±20.8 7.4±6.4川芎大剂量组 9 119.2±15.2 25.7±14.8** 36.3±16.2** 38.1±18.3** 20.1±13.4**

表4 川芎提取物对大鼠PP的降低作用(±s)

表4 川芎提取物对大鼠PP的降低作用(±s)

与正常组比较，*P＜0.05。

组别 动物数/只 药前血压/mmHg 药后血压降低值/mmHg药后0.5 h 药后1 h 药后2 h 药后4 h正常组 8 34.3±10.6 0.7±8.0 2.4±7.3 -1.7±8.6 -1.4±5.0维拉帕米组 6 36.8±13.0 10.1±9.8* 9.8±10.1 6.9±12.5 4.9±10.5川芎小剂量组 7 41.0±13.7 6.0±4.1 7.4±10.0 9.7±7.6* 6.9±9.6川芎大剂量组 9 32.1±13.8 7.9±8.0 5.7±9.3 7.0±10.3 2.2±13.2

2.4 对大鼠血流动力学的影响

观察血流动力学5项指标:HR、LVSP、LVEDP、+LV dp/dtmax、-LV dp/dtmax。由于给药前这5项指标组间差异较大，故与血压一样，采用给药后的变化值(降低值)进行组间比较。正常组HR、LVSP和LVEDP在整个实验期间较为稳定。与正常组比较，维拉帕米组从给药后0.5到4 h，HR明显减慢，且无恢复趋势。维拉帕米也可显著降低药后各时间点的LVSP，尤其1 h内。维拉帕米还可降低大鼠LVEDP，在药后0.5和2 h有显著性意义。对+LV dp/dtmax和-LV dp/dtmax，维拉帕米在1h内有较强的降低趋势。川芎两个剂量对这5项指标则没有明显影响。表明，维拉帕米可以显著降低心脏的自律性，抑制心肌的收缩功能，与预期结果相符，而川芎提取物对心脏功能没有明显的影响。(由于主要研究对象川芎对大鼠血流动力学无明显影响，故数据未列出)

3 讨论

川芎，史载于《神农本草经》，列为上品，属于活血化瘀药。前已述及，现代研究发现其有多方面的药理作用，尤其是对心血管系统的作用［5］。川芎的主要有效成分为川芎嗪和阿魏酸［6-7］。川芎及其提取物有对抗肾上腺素和氯化钾引起家兔离体动脉收缩的作用［8-9］。也能明显增加冠脉流量，降低动脉压及冠脉阻力［10］。本研究考察了川芎提取物对动脉血压和大鼠血流动力学的影响，旨在探索其可能的不良反应和新的适应症。

超临界萃取以超临界流体作为萃取剂，可以在接近室温(35～40℃)及CO2气体笼罩下进行提取，有效防止热敏性物质的氧化和逸散。因此，不仅能提取到药用植物的一般有效成分，而且能把高沸点、低挥发性、易热解的物质在远低于其沸点温度下萃取出来，防止其丢失或活性下降。从而最大限度的提取植物中独特的活性成分［11］。本研究采用川芎超临界萃取物，可以克服其单一成分作用的局限性，又可以观察到川芎更多活性成分的可能药理作用，为临床该药单用、作为复方应用或使用单一成分提供进一步的理论和实验依据。

研究发现川芎超临界萃取物在0.2 g/kg到0.6 g/kg之间可以剂量依赖性地降低麻醉大鼠的SBP，降低幅度在10.2%～31.6%之间，作用持续时间超过4 h;也可剂量依赖性地降低大鼠的DBP，降低幅度在7.7% ～36.0%之间，作用时间也超过4 h。总体来看，对DBP的降幅略大于SBP。说明其对外周血管的舒张作用可能强于对心脏收缩活动的影响。对MAP的影响特征接近DBP。而对PP影响较小，仅在一个时间点有轻度降低作用，其他时间点均只有降低趋势。由此可见，川芎提取物对麻醉的正常动物有较强的降压作用，提示，在临床应用川芎及其提取物时应注意其降压作用。这一作用是否能作为新的适应症来应用，还有待于进一步用自发性高血压大鼠、肾性高血压大鼠或其他高血压模型动物进行实验，进一步考察其作用机制。

血流动力学指标中，HR反映心脏的自律性，LVSP和LVEDP分别反映心脏前、后负荷。心室内压变化速率±dp/dtmax一般与心肌收缩力呈正相关。左室压最大上升速率+LV dp/dtmax间接反映心肌收缩成分的缩短速度，常作为评价心肌收缩力的重要指标。此外，LVSP也能反映心肌收缩能力，LVSP、LVEDP、+dp/dtmax降低均代表心肌收缩力减弱。左室压最大下降速率-LV dp/dtmax是心肌舒张参数和心肌早期舒张功能改变的敏感指标，反映了左心室的充盈程度和舒张功能及顺应性。LVSP、LVEDP的改变与心室容积、舒张功能和心室顺应性有关［12］。本研究中，我们发现川芎提取物对麻醉大鼠的血流动力学无明显影响。说明其在用于治疗闭塞性血管疾病、脑血栓形成、脉管炎等与心肌耗氧量无关的疾病时，不会降低心脏的做功能力，引发不良反应，而在用于冠心病、心绞痛等心脏疾病时不会通过降低心脏做功能力，降低心肌耗氧量而发挥治疗作用。而且，其降压机制不包括减弱心肌收缩力，血压降低主要应该是由于其对血管的舒张作用引起的。本研究是以麻醉的正常动物为研究对象的，尚不能全面反映其对病理状态下血压和血流动力学的影响。因此，有待以高血压动物模型、左室肥厚动物模型以及心肌缺血动物模型等为研究对象，进一步考察其对心血管系统的影响，指导临床合理用药或者开发新的适应症。

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