TACE联合胸腺肽α1治疗不可切除性肝细胞肝癌

陆骊工， 黄国敏， 胡宝山， 李 勇， 邵培坚

肝细胞肝癌(hepatocellutar carcinoma，HCC)是常见的恶性肿瘤，每年新诊断的病例超过500 000例，位于恶性肿瘤死因的第3位，全世界每年有近800 000例患者死亡[1]。约80%～90%的HCC一经发现已失去外科切除、肝移植、局部消融等根治机会。经动脉化疗栓塞(trascatheter arterial chemoembolization,TACE)适用于不能切除的肝癌，特别是病灶多发或术后复发而不能手术切除者[2]。然而，TACE仍是姑息性治疗方法，不可切除性HCC的预后不乐观，为了获取有效、可行的综合治疗方案，笔者于2008年9月至2009年9月进行了TACE联合胸腺肽α1治疗不可切除性HCC的临床应用研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 入组标准

患者年龄30～75岁；经临床、病理确诊的HCC，据RECIST标准有可测量病灶并且不可外科切除，病灶≥5 cm或多发结节性病灶，病灶靠近肝门区无法手术切除及局部消融，合并肝硬化不可耐受外科手术；既往没有接受过任何局部治疗(如局部消融、化疗栓塞术)；Child-Pugh A或B级；ECOG体力状况评分<2分。

1.2 排除标准

弥漫型HCC、门脉浸润、淋巴结转移、肝外远处转移；严重心、肝、肾功能不全；有活动性胃肠道出血；具有脑病或临床相关的腹水症状；已知离肝血流；已知门体分流术；凝血测试异常(血小板计数<60 000/mm3、凝血酶原活性<50%)。

1.3 治疗方法

1.3.1 TACE 采用Seldinger技术经股动脉入路行腹腔动脉、肝固有动脉及肠系膜上动脉造影。对肿瘤供血动脉显示不清，或怀疑有异常供血血管的，给予横膈动脉、右肾动脉、肾上腺动脉、右肋间动脉、胃左动脉、网膜动脉、右内孔动脉等造影，尽可能找到肿瘤供血血管予以栓塞。明确肿瘤供血动脉后，将导管鞘选择插至肿瘤供血动脉，透视下缓慢注入碘油乳化剂，包括奥沙利铂100 mg/m2、阿霉素40 mg/m2及超液化碘油，碘油栓塞后对肿瘤供血动脉分流量仍较大的患者，给予明胶海绵(1/3～1/2块)栓塞。

1.3.2 胸腺肽α1治疗 研究组TACE术后每2天予皮下注射Tα1(日达仙) 1.6 mg，连续24周。

1.4 评估指标

1.4.1 肿瘤反应 根据RECIST标准评估，包括CR、PR、SD、PD，CR+PR+SD定义为肿瘤反应。

1.4.2 中位疾病进展时间(TTP) 对肿瘤进展时间(TTP)进行记录，根据AASLD 标准对肿瘤进展进行评估。

1.4.3 生活质量评估 根据ECOG评分。

1.5 评估时间

第8, 16, 24，32和40周行MRI或CT检查及血液检查评估。

1.6 统计学分析

全部数据均用 SPSS 16.0软件包处理，采用Kaplan-Meier方法进行生存分析，两组间连续变量比较应用Student’s t-test进行分析，绝对变量应用卡方检验分析。

2 结果

2.1 临床资料

入组病例数共64例，其中男性占75%；平均年龄50岁；32例行TACE+胸腺肽α1治疗(研究组)，32例行单纯TACE治疗(对照组)，详见表1。研究组24例完成24周的疗程，8例未能完成目标疗程(2例死亡，3例改口服靶向治疗药物，2例行外科手术治疗，1例予对症支持治疗)，对照组22例完成24周疗程，10例未能完成目标疗程(5例死亡，1例改口服靶向治疗药物，1例行外科手术治疗，3例仅予对症支持治疗)。

表1 两组的临床资料对比

2.2 肿瘤反应率

经过48周随访评估，研究组肿瘤反应率为62.5%(20/32)，对照组肿瘤反应率为46.9% (15/32)。研究组中有2例患者因为肿瘤缩小而行肿瘤切除术，2例死亡，3例患者因肿瘤进展改口服分子靶向治疗药物；对照组中5例死亡，1例改口服靶向治疗药物，3例行对症支持治疗。两组肿瘤反应率比较差异无统计学意义，P=0.209。

表2 两组患者肿瘤反应率*比较

*根据RECIST标准

2.3 中位疾病进展期时间(TTP)

研究组TTP 31周，对照组TTP 19周，两组比较差异有统计学意义，P=0.003，见图1。

图1 Kaplan-Meier for TTP(1=TACE+Tα1，2=TACE)

2.4 体力状态评分

第24周评估时，研究组24例(75%，24/32)患者ECOG评分≤2分, 对照组12例(37.5%，12/32)ECOG评分≤2分，两组比较差异有统计学意义，P=0.02。

表3 两组体力状态评估(ECOG评分)

3 讨论

胸腺肽α1是人工合成的由28个氨基酸组成的多肽,其N末端丝氨酸被乙酰化，具有促使致有丝分裂原激活后的外周血T淋巴细胞成熟的作用，增加被各种抗原或致有丝分裂原激活后的T细胞产生淋巴因子，例如α、γ干扰素、白介素2等，并且增加淋巴细胞上淋巴因子受体的表达。在肿瘤免疫中，细胞免疫发挥十分重要的作用。多项研究发现胸腺肽α1联合化疗治疗恶性肿瘤后，CD4、CD8的值及NK细胞的数量明显上升，T细胞亚群无明显下降，并对骨髓有一定保护作用[3]。胸腺肽α1的免疫调节作用得到医学界的认可及应用，目前广泛用于乙型、丙型病毒性肝炎，重症感染和自身免疫性疾病的治疗，以及化疗的辅助治疗，此外，胸腺肽α1还具有抗肿瘤作用[4]。

肝细胞肝癌的发生发展与人体免疫状态有密切的联系，其中T细胞功能对控制HCC患者的疾病进展具有非常重要的作用[5]。肿瘤状态、肝功能和整体健康状态是HCC患者预后的主要影响因素[6]。多项RCT研究提示，TACE治疗对肿瘤有局部控制作用，但由于需要多次的TACE治疗，在两次治疗期间的辅助治疗意义重大，Stefanini等[7]研究证实胸腺肽α1可以改善HCC患者TACE治疗后的免疫功能，减轻骨髓抑制。

本研究结果提示，TACE联合Tα1治疗不可切除性HCC患者，肿瘤控制率较单纯TACE治疗高(62.5% vs 46.9%)，但可能是由于样本量不够大，统计分析显示差异无统计学意义，有待进一步大样本研究探讨。

本研究结果还显示，TACE+Tα1治疗组的中位疾病进展时间较单纯TACE治疗组明显延长(31周 vs 19周)，体力状态也优于对照组，P均<0.05。TACE治疗不可切除肝细胞肝癌的疗效已获得广泛认可，但治疗后患者可有免疫力下降、骨髓抑制、肝脓肿、腹水等不良反应，而且多项研究发现肿瘤的发生发展与患者的免疫功能有一定关系。本研究显示TACE联合Tα1治疗组的不良反应少于单用TACE治疗组。另TACE+Tα1组中有2例因肿瘤缩小而行手术切除，单纯TACE治疗组整体疗效不如联合组。

综上所述，TACE联合胸腺肽α1治疗不可切除HCC可延长中位疾病进展时间，提高患者生活质量。肿瘤反应率是否提高尚需更大样本量的临床研究。

[1] J. Ferlay, F. Bray, P. Pisani, et al. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence,Mortality and Prevalence Worldwide IARC CancerBase No. 5. version 2.0, IARCPress,Lyon, 2004.

[2] 钱建民. 肝癌外科治疗的临床进展[J]. 中国肿瘤外科杂志，2009，1(1)：7-10.

[3] Naylor PH, Quadrini K, Garaci E, et al.Immunopharmacology of thymosin alpha1 and cytokine synergy[J].Ann N Y Acad Sci，2007，1112:235-244.

[4] Bepler G.Thymosin alpha-1 as adjunct for conventional therapy of malignant tumors：a review[J].Cancer Invest，1994，12(5)：491-496.

[5] Delhem N, Carpentier A, Moralès O, et al.Regulatory T-cells and hepatocellular carcinoma: implication of the regulatory T lymphocytes in the control of the immune response[J].Bull Cancer，2008，95(12):1219-1225.

[6] Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma[J]. Lancet，2003，362(9399):1907-1917.

[7] Stefanini GF, Foschi FG, Castelli E, et al.Alpha-1-thymosin and transcatheter arterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma patients:a preliminary experience[J].Hepatogastroenterology，1998，45(19):209-215.