新型抗肿瘤药物双（β-二酮）钛（IV）配合物的合成

吴 庆，袁泽利，徐远飞，胡庆红，张铭钦

（遵义医学院药学院，贵州遵义 563003）

新型抗肿瘤药物双（β-二酮）钛（IV）配合物的合成

吴 庆，袁泽利，徐远飞，胡庆红，张铭钦

（遵义医学院药学院，贵州遵义 563003）

目的 开发新型抗肿瘤药物。方法 以苯甲酰丙酮、二硫化碳、1,2-二溴乙烷为起始原料，设计合成了两个新型含硫杂环双（β-二酮）配体（Ia-Ib）及其钛配合物（IIa-IIb）。结果 合成得到的新型含硫杂环双（β-二酮）配体（Ia-Ib）及其钛配合物（IIa-IIb）通过元素分析、红外光谱、1H NMR、MS等手段对其进行了结构表征。结论 此合成路线完全可行。

钛β-二酮配合物；抗肿瘤药物；合成

双（β-二酮）钛（Ⅳ）配合物的抗肿瘤作用已引起人们的关注。其中，二乙氧基双（1-苯基-1,3-丁二酮）钛（IV）（budotitane）和二氯化双（1-苯基-1,3-丁二酮）钛（Ⅳ）的抗瘤活性最好。Budotitane已进入临床试验[1]，它是唯一进入抗肿瘤临床研究的非铂过渡金属配合物。其抗瘤特点是对AMMN诱导的结、直肠癌有明显疗效，并且毒性小，无骨髓抑制作用，无诱变性。因此，有关于双（β-二酮）钛配合物作为抗肿瘤药物也就更具吸引力和发展前途。同时，由于配合物的结构与抗瘤活性之间有密切的关系，其中β-二酮配体中的平面芳香环是该类配合物抗肿瘤的重要活性基团，酸性配体的改变对抗瘤活性无明显影响[2]，根据这一特点，在对分子结构进行修饰时，我们把芳香杂环引入到β-二酮一端，并以Cl-为酸性配体，还考虑到含硫杂环基团的化合物，大多数具有良好的药理活性[3-4]，为此，为了寻求生物活性更好的β-二酮配体，我们根据活性叠加原理，设计合成了含硫杂环的β-二酮配体（Ia-Ib）及其双（β-二酮）钛（Ⅳ）配合物（IIa-IIb），并通过元素分析、红外光谱、1H NMR、MS等手段对其进行了结构表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂 Vario ELIII型元素分析仪（德国Elementar公司）、Varian 1000 FT-IR红外光谱仪（4000-400 cm-1,KBr压片,美国 Varian公司）、BrukerAV-500型核磁共振仪（瑞士 Broker公司）、MS HP-1100型质谱仪（德国HP公司），WRS-2A型熔点仪（上海易测公司）。

N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、苯、苯甲酰丙酮、二硫化碳、四氯化钛、无水碳酸钾、无水乙醇等均为分析纯；1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷为化学纯。

1.2 含硫杂环双（β-二酮）钛（IV）配合物（IIa-IIb）的合成

1.2.1 含硫杂环双β-二酮配体（I）的合成 向盛有DMF（20.0 mL）的250 mL的三颈瓶中加入碳酸钾5.5 g（40.0 mmol）、苯甲酰丙酮3.24 g（20.0 mmol）后，常温下搅拌0.5 h。冰水浴冷却下一次性加入1.33 mL（22.0 mmol）CS2后搅拌1 h。然后滴加1,2-二溴乙烷（22.0 mmol）于常温下搅拌反应14 h。将反应物倾入盛有200 mL冰水的烧杯中，不断搅拌至析出黄色沉淀，抽滤，用水、95%乙醇洗涤滤饼数次，真空干燥得白色化合物I，产率为65%～71%。

1.2.2 含硫杂环双（β-二酮）钛（IV）配合物（II）的合成 在2.28 g（0.01 mo1）四乙氧基钛（Ⅳ）和20 mL苯的混合液中，搅拌下加入0.022 mo1 I，于氮气保护下回流2 h，冷却，蒸除溶剂，用绝对无水乙醇浸泡，抽滤得目标化合物II，产率53%～58%.

2 结果与讨论

2.1 中间体（I）和目标化合物（II）的结构表征 Ia:白色粉末状化合物,产率:65.7%,m.p.197℃～198℃;1H NMR（DMSO-d6）,δ:7.53～7.75（m,5H,Ar-H）,3.32～ 3.42（t,4H,SCH2-）,1.88（s,3H,CH3-）;FT-IR（KBr）ν: 3140（Ar-H）,2919（CH3）,2559（C=C）,1663,1623C= O）,1572,1566,（C=C,Ar）,1400,1047（C-S）,996（C-S）, 736,704（C-H,Ar）;MS（ESI）m/z:263[M+-1];Anal. calcd for C13H12O2S2:C 59.06,H 4.58;Found C 59.28 H 4.63.Ib:白色粉末状化合物,产率:71.4%,m.p.181℃～183℃;1H NMR（DMSO-d6）,δ:7.53～7.84（m,5H,Ar-H）,3.33～3.61（t,4H,SCH2-）,2.13（m,2H,-CH2-）,1.91（s,3H,CH3-）;FT-IR（KBr）ν:3137（Ar-H）,2920（CH3）,2410（C=C）,1689,1635（C=O）,1570,1565,（C= C,Ar）,1247（C-S）,978（C-S）,740,708（C-H,Ar）;MS（ESI）m/z:277[M+-1];Anal.calcd for C14H14O2S2:C 60.40,H 5.07;Found C 60.52 H 5.09.IIa:微黄色固体，产率:53.2%,m.p.252℃～253℃;FT-IR（KBr）ν: 3134（Ar-H）,2930（CH3）,2375（C=C）,1608（C=O-Ti）, 1585,1568（C=C,Ar）,1410,1320（C=O-Ti）,1260（CS）,985（C-S）,754,698,（C-H,Ar）,438（Ti-O）;MS（ESI）m/z:577[++1–2Cl];Anal.calcd for C26H24O4S4Ti· 2Cl:C 48.23,H 3.74;Found C 48.36 H 3.61.IIb:微黄色固体，产率:68.5%,m.p.239℃～241℃;FT-IR（KBr）ν:3132（Ar-H）,2935（CH3）,2361（C=C）,1615（C=OTi）,1585,1568（C=C,Ar）,1300（C=O-Ti）,1253（C-S）, 993（C-S）,750,700,（C-H,Ar）,428（Ti-O）;MS（ESI）m/z:638[M+-1–Cl];Anal.calcd for C28H28O4S4Ti·2Cl: C 49.78,H 4.18;Found C 49.63 H 4.10.

在中间体I的1H NMR中，化学位移在7.53～ 7.84 ppm为苯环质子氢化学位移，在3.32～3.61 ppm为2-取代杂环中亚甲基S-CH2-质子峰。而化学位移在1.76～1.91 ppm附近为-CH3吸收峰，Ib的2-取代杂环中间亚甲基2.13 ppm附近出现吸收峰。在FTIR光谱中，在3132-3140 cm-1为苯环Ar-H特征振动吸收峰[5]，中间体（I）在1623～1689 cm-1的C=O吸收峰在生成目标化合物（II）后在特征吸收峰1608～ 1615 cm-1、1320～1410 cm-1的C=O与Ti形成配合物特征吸收峰[6]，在2920 cm-1吸收峰证明了中间体（Ia、Ib）及目标化合物（IIa、IIb）中-CH3和-CH2-的存在；而在1247-1260 cm-1和985-993cm-1处吸收峰为中间体和目标药物分子结构中的C-S吸收峰[7-9],在764、698 cm-1观察到单取代苯环C-H特征振动吸收峰。此外，目标产物（II）还新在410～430 cm-1附近出现的Ti-O特征振动吸收峰[10]。在MS谱图中，中间体（I）都有较强的分子离子峰，而目标化合物（II）则观察到主要碎片离子峰与预期的目标分子结构相吻合。这些特征都证实了化合物的分子结构。

2.2 反应条件探讨

2.2.1 中间体（I）的合成条件 对于中间体（I）的合成必须在碱性条件下进行，实验过程中我们发现中间体（I）在碱性比较稳定，不易脱去乙酰基，在弱酸性条件下进行反应，则得不到中间体（I）。同时，在实验过程中我们还发现对于形成1,3-二硫杂环化合物当用n≥4的烷基二溴时却得不到关环的新β-二酮配体，这可能是由于随着柔性链的增加，不易形成关环的1,3-二硫杂环化合物所致。

2.2.2 目标化合物（II）的合成条件 实验过程中我们发现，目标化合物（II）如在含水的有机溶剂中极易水解，因此反应必须在绝对无 水的情况下进行，因此，对于后续处理我们使用了绝对无水乙醇浸泡处理，并且必须在真空（80℃）下干燥，方可得到纯度较好的产物。

3 结论

鉴于含硫杂环基团和双（β-二酮）钛（IV）配合物均具有良好的药理活性，我们根据活性叠加原理，以苯甲酰丙酮、二硫化碳等为原料成功合成了新型抗肿瘤药物双（β-二酮）配体（Ia-Ib）及其钛（Ⅳ）配合物（IIa-IIb），并通过元素分析、红外光谱、1H NMR、MS等手段对其进行了结构表征。

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Synthesis of New Bis-β-diketonato Complexes of Titanium（IV）Containing S-Heterocyclic

WU Qing，YUAN Ze-li，XU Yuan-fei，HU Qing-hong，ZHANG Ming-qin
（School of Pharmacy，Zunyi Medical College，Guizhou Zunyi 563003，China）

ObjectiveFor exploiting novel antibacterical agent.Methods The middle compounds（Ia-Ic）and title compounds（IIa-IIc）were synthesied with 1-Benzoylacetone,carbon disolfide and 1,2-dibromoethane.ResultsThe structure and composition of the middle compounds（Ia-Ic）and title compounds（IIa-IIc）were elucidated on the basis of elemental analysis, IR,1H NMR,MS.Conclusions The synthetic routes are practical.

β-diketonato complexes of titanium；antitumor agents；synthesis

O626.163

A

1000-2715（2010）05-0426-02

2010-01-20

贵州省科学技术基金（黔科合J字[2010]2223）；遵义医学院中青年科研启动基金（2009012）

吴庆（1968～）,女,副教授,主要从事配位化合物的合成。

李 勇]