冠心病的早期发现与诊断

吕树铮

[关键词] 冠心病；早期发现；早期诊断；进展

[中图分类号] R541.4[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2009）02（a）-005-03

目前临床冠心病诊断流程的敏感性和特异性较低，不利于冠心病早期诊断与发现。随着科学技术的进步，大量新型检测技术的涌现，使得冠心病的诊断向着早期、方便、安全、无创、结构与功能相结合等方向发展。2008年的相关研究提示，生物标志物和新的影像学检查的应用有可能改善冠心病的早期诊断与发现，更科学地指导冠心病的预防与治疗。

1 冠心病相关生物标志物的研究进展

生物标志物对于冠心病、特别是急性冠脉综合征（ACS）不同类型的早期诊断、危险分层、预后评估及治疗策略的选择具有重要作用，因此成为冠心病领域的研究热点[1]。

1.1 炎症和氧化应激标志物

在2008年中，除对一些传统的炎症因子（如IL-6、IL-18、IL-10、TNF-α）的研究进一步深入外，趋化因子（如CCL26 、CCL5、CXCL16等）是一个新的研究亮点。趋化因子除作用于白细胞，还影响SMC迁移、增殖和血小板激活。Falcone等[2]报道低水平CCL26可以预测发生心血管事件的风险。此外发现CCL5、CXCL16浓度变化与As进展、临床事件增加相关[3-6]，但结果不一致，需要大规模前瞻性研究以得出确切结论。最近Ardigo等[7]使用多标志物蛋白组学方法，联合使用多种趋化因子作为冠心病最佳预测模型，预测效果远远好于CRP，提示将来多种趋化因子联合检测作为“疾病的标签”有望成为冠心病诊断的新方法[8]。

血清淀粉样蛋白A（SAA）是一种重要急性期反应蛋白，与CRP比较具更快速的反应。Kosuge等[9]研究发现，不考虑CRP水平，SAA水平升高与NSTEACS 30天不良预后有关，提示对于ACS患者，SAA可能是比CRP更好的临床预后预测因子。

1.2 易损斑块的生物标志物

非MMPs家族的细胞因子在斑块去稳定化过程中的作用值得关注。Heeschen等发现ACS患者血清PAPP-A升高与死亡或非致死性MI强相关，即使是在血清TnT正常的患者，提示PAPP-A可能成为临床上诊断ACS的生物标志物。MPO既是炎症也是斑块去稳定化的标志物。Baldus等发现，MPO升高的ACS患者死亡率和MI发生率升高，独立于TnT、CRP、sCD40L水平，提示有可能成为胸痛患者危险分层的潜在指标。最近发现，新型金属蛋白酶ADAMTS家族，其中ADAMTS-1可能通过促进VSMCs迁移和抑制内皮细胞增殖而促进As的发生。

1.3 血小板激活的生物标志物

血小板激活、聚集在ACS发生发展的中心环节，一些细胞因子可作为血小板激活的标志物。ACS患者sCD40L水平升高，sCD40L对于ACS患者心血管事件发生率升高有预测价值。sCD40L同时参与血栓形成过程，可以用于早期评估血小板激活相关的斑块破裂。新近发现血小板激活与血浆SCUBE1升高相关，SCUBE1在血小板受刺激时，易位至血小板表面、裂解释放入血浆。血浆SCUBE1在健康者中难以检测到，在ACS患者中显著升高，提示SCUBE1可能是ACS时血小板激活的潜在标志物[10]。

1.4心肌缺血损伤的生物标志物

肌钙蛋白cTn已经作为心肌坏死的“金标准”，心肌梗死的新定义使肌钙蛋白成为ACS诊断的核心和首选生物标志物。但其具有明显的滞后性，不利于冠心病尤其是急性冠脉综合征的早期诊断，心肌坏死的上游事件—心肌缺血的发现和心肌坏死的早期发现是临床亟待解决的问题，相关生物标志物的发现势必改善ACS的治疗及预后。

缺血修饰白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)是近年来发现的新的心肌缺血标志物，具有极高的敏感性，在缺血发生3~10 min浓度即升高。Aparci等[11]最新研究证实了IMA能可靠预测ACS后的不良心脏事件。但其心脏特异性较低，因此，IMA作为诊断心肌缺血的标志物时应与cTnI、ECG等结合。糖原磷酸化酶同工酶(Glykogen Phosphorylase BB，GPBB)被认为是诊断心肌缺血的最为敏感的指标之一，在胸痛发作2~4 h内开始升高，8 h达到峰值，40 h后恢复正常。GPBB能快速、灵敏地反映心肌缺血损伤或坏死，其敏感度明显优于Mb、CK-MB和肌钙蛋白T，但需与cTn结合使用以保证诊断ACS的准确性[12]。此外有研究提示Resistin、Adiponectin等有可能成为心肌缺血损伤的标志物，但这些新的生物标志物的敏感性及特异性有待进一步明确。

1.5 评估心血管风险和预后的生物标志物

BNP和NT-proBNP可以对ACS住院患者提供预后信息。2008年中西方专家BNP共识的要点中指出，BNP对于ACS患者死亡风险有很好的预测作用。BNP和NT-proBNP水平升高与ACS患者死亡率升高和不良临床预后相关。 BNP与肌钙蛋白联合应用可更有效预测ACS相关的心脏不良事件风险。

CystatinC由肾小球滤过而不被重吸收，血浆CystatinC升高与不良心血管预后、心脏及非心脏死亡相关，相对于血浆肌酐水平升高，血浆CystatinC升高可能是预测心血管风险的更敏感标志物，尤其在老年人群[13，14]。

Osteoprotegerin（OPG）是肿瘤坏死因子受体超家族成员之一，Omland等[15]研究发现，根据TnI、CRP、BNP、EF调整后，OPG水平与死亡和心衰住院仍有显著相关性，因此提示血清OPG可能是预测ACS患者远期死亡和心衰的独立预测因子。此外，有研究认为Neopterin（单核细胞激活的一种可溶性标志物）、Angiogenin（内皮细胞的丝裂原），可能参与ACS的发生，并能够预测ACS患者不良事件的发生。

总之，关于一些生物标志物在冠心病患者中的许多研究结论尚不一致，其临床意义也有争议，可能是单一标志物只能反映疾病的某一个环节，并不能反映疾病的整个过程。国内外学者提出联合检测多种生物标志物，用于CHD的早期诊断、危险分层及评估预后。

2 冠心病诊断的影像技术进展

2.1 无创影像学技术研究进展

无创技术主要包括超声心动图负荷试验、多排螺旋计算机断层摄像术（multisliced computed tomography， MSCT）、高分辨率核磁共振显像（magnetic resonance imaging， MRI）和核素显像，心脏CT的优势旨在冠状动脉成像，MRI则是判断心脏结构和功能的“金标准”，两者的优化组合有效地实现了无创性检查的优势互补。核素心肌灌注和代谢显像在心肌缺血和存活心肌判断中发挥重要作用。

2.1.1超声心动图负荷试验超声心动图负荷试验对冠心病的早期诊断、存活心肌的监测，再血管化病人的评价，以及心脏事件的预测等均有重要价值。过去的一年关于超声心动图对心肌血流储备和血流量的评价研究较活跃。Lachance等[16]研究表明对冠心病患者在行CAG之前进行冠脉血流储备检查可最大限度的评价病变处的缺血，具有良好的敏感性与特异性，认为在抗缺血治疗不会影响多普勒超声心动图检查得出的CFR的预后价值[17]。从而认为心肌血流量的定量负荷超声心动图是无创可靠评价冠心病的新方法。

2.1.2 MSCT有关MSCT在冠心病诊断、治疗随访、危险分层及预后判定等多方面的研究依然是研究的热点。Di Tanna等[18，19]、Gopalkrishan P等[20]进行的荟萃分析表明，CTCA诊断冠心病的敏感性是93%，特异性是82%，阳性预测值是83%，阴性预测值是92%；低冠脉钙化积分患者CTCA的敏感性和阴性预测值分别是92%和99%，而对于高的钙化积分患者敏感性和阴性预测值分别是77%和89%。估计桥血管狭窄的敏感性和阴性预测值分别是97%和97%，支架内在狭窄的敏感性和阴性预测值分别是71%和93%。Nicol ED等[21]研究发现低到中等程度可疑冠心病的患者中，当CTCA检测到≥70%狭窄时，Tc99m心肌灌注显像与CTCA检测的冠状动脉明显狭窄相关，故CTCA显示≥70%狭窄应被用来界定功能意义，而不是目前临床常用的50%。值得提出的是，现阶段以64排MSCT X线辐射剂量很大。更理想的前门控轴位扫描冠状动脉成像方式则能够更加显著地降低辐射剂量。

2.1.3 MRI虽然MRI在冠状动脉成像上仍不及CT，但其较高的时间分辨率和组织分辨率，已成为评估心脏结构和功能的“金标准”[22]。鉴于钙化对CTCA的严重影响，而钙化在MRI无信号的特点，伴随着空间分辨率的提高，MRI有望更加准确并直接显示各种类型的管腔狭窄[23]。此外应用MRI分子显像技术也可以对斑块成分进行标测，用来进行分子水平的成像，使MRI在易损斑块的识别上将会有更长足的发展[24]。然而MRI对于冠脉等管径较小且受心脏、呼吸运动影响较大的血管的易损斑块的成像仍有较大局限性。

2.2 有创影像学技术对冠心病的诊断价值

有创技术包括传统的冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）、冠脉内超声检查（intravascular ultrasound， IVUS）、激光相干断层显像（optical coherence tomography，OCT）、虚拟组织成像（virtual histology， VH）、弹力图、温度图（热图像法测斑块温度）、近红外光谱法、拉曼光谱、血管内MRI和冠脉内血管镜等技术。血管内检查技术主要的价值是对血管壁和粥样斑块的组织结构、性质进行进一步深入研究与分析，更加科学地指导冠心病的预防和治疗。

2.2.1 IVUS冠状动脉IVUS不仅能够实时提供血管腔的形态，而且能够显示血管壁的形态、结构和功能，是迄今为止从形态学方面诊断血管疾病的最理想的方法。

易损斑块的检测与发现是近年来冠心病研究的热点，Ehara等[25]发现IVUS，不仅通过识别纤维脂肪斑块和正性重构，还可通过识别点状钙化的类型来识别冠脉易损斑块。Von Birgelen等[26]用IVUS比较ACS患者同一血管段中的破裂与非破裂斑块，发现前者具有较大的偏心性，血管呈现明显的正性重构。Gilard等[27]以血管内超声作为诊断冠脉破裂的“金标准”，造影诊断冠脉破裂特异性高、敏感性低。

IVUS-VH作为一种新的组织超声分析技术，根据各种组织有不同的频谱特征，从而区分出不同的斑块成分，并重建出虚拟组织学影像。Nair等[28]研究表明IVUS-VH识别易损斑块其测量的准确值分别为：纤维斑块80%；混合性斑块81%；钙化斑块90%；软斑块86%，且与组织病理学分析对照精确度较高。表明该项技术能更灵敏地发现不稳定斑块(即薄纤维帽斑块)的存在和成分，有助于易损斑块的早期发现与诊断。

2.2.2 OCTOCT是近年来出现的一种新型血管内成像技术，其分辨率较IVUS更高，可检测65~70 μm以下的影像，在诊断不稳定斑块早期发现急性冠脉综合征方面是目前其他机器设备所不能比拟的[29]。Kubo T等[30]比较了OCT、IVUS和冠脉内血管镜评价急性心肌梗死患者罪犯病变的能力，发现OCT检出斑块破裂的比例为73%，明显高于冠脉内血管内镜（47%）和IVUS（40%）。OCT与背向散射技术和衰减系数相结合可更好地比较组织特征[31]。表明此技术有望成为评价不稳定斑块、评估支架治疗效果的理想手段[32]。

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（收稿日期：2008-12-26）