中西医对肺纤维化发病机制的研究进展

张济周　杨梁梓　李　青

摘要：肺纤维化既是众多肺部疾病的病理结果，同时又是众多肺部疾病的病因，在呼吸系统疾病中常见而多发，对肺部原发病及继发病的发生发展与预后产生重要影响。目前，在肺纤维化的发病机制上尚无明确机理，在治疗上，国内外、单独中西医都无特效的治疗方法，故当今对肺纤维化的研究仍是一个热点与难点，把中西医两者从病因、病证及治疗上有机的结合起来将是今后要研究肺纤维化一个重要方向，对肺纤维化形成与发展的机理、中医药在肺纤维化防治中作用的研究有着重大而深远的意义。

关键词：肺纤维化；发病机制；中西医结合

中图分类号：R563文献标识码：A

文童编号：1007--2349(2009)09--0075--03

肺纤维化是一种弥漫性肺部炎性疾病，病变主要累及肺间质，也可累及肺泡上皮细胞及血管。其病因多种多样，已知的病因如感染、药物、化学制剂等，也有一部分病例无明确病因，其病理特征是肺泡上皮损伤、成纤维细胞灶的形成以及细胞外基质(ECM)的过度沉积，ECM的生成与降解失调，打破了正常的平衡状态，最终导致了肺组织结构的异常重塑，形成广泛的纤维化改变。在致纤维化过程中，涉及到细胞、细胞因子、ECM、各种调控酶等因素间的相互作用，是多种因素与多个环节共同参与的过程，既是众多肺部疾病的病理结果，又是众多肺部继发疾病的病因，其确切的发病机制尚不清楚。在治疗上，目前国内外主要以传统的方法为主：糖皮质激素和免疫抑制剂，其主要作用为抑制炎症和免疫反应，减轻肺泡炎症，从而延缓肺纤维化的进程。虽为经典用药，但疗效作用很不一致，长期大剂量服用副作用大，且对存在某些危险因素(如糖尿病、高血压)的患者其应用受到限制，某些病例甚至元效。这就迫切需要寻找一种有效的低副作用的药物，能精准的定位于纤维化的关键环节，选中重要靶点，以发挥有效的抗纤维化作用，推动临床实验对肺纤维化的研究。由于大多数肺部疾病的最终转归都为肺纤维化，并且当今在全球的发病率呈不断上升的趋势，加之近年来，国内外对肺纤维化的发病机制做了大量的研究，但仍无突破性进展，故对肺纤维化的发病机制的研究将仍是个重点与难点。

1

中医对肺纤维化发生发展的病机认识

现代医家曾把它归属于“咳嗽”、“喘证”、“痰饮”、“肺胀”等病的范畴，但近年来部分学者提出它应属于中医“肺痹、肺痿”的范畴，这一观点逐渐被广大医家所认同。其病机多种多样，主要有以下几种。

1，1邪实痰瘀致病对于邪实不少医家认为发作期痰热是占主导地位的因素，日久血瘀阻络证逐渐明显。王新华等认为本病早期是由于卫外不固，易招外邪，尤其是风湿之邪痹阻肺络，加之瘀血内阻，肺气失宣，气不布津，聚而成痰，气道不洁而咳嗽频作。随着病情的发展，肺病及肾，肺肾气虚，痰蕴久化热，热伤阴津，血瘀更加明显，渐成肺肾气阴两虚、夹痰浊瘀热蕴肺。

1，2本虚标实多数医家认为“肺痹”与正虚是密不可分的，尤其是疾病的稳定期、终末期，虚象更加明显，虽气阴虚、脏腑虚的侧重点各不相同，但都突出了一个根本的特点：本虚标实，即肺、肾、脾虚、或气阴两虚，或气阳不足；实为痰、瘀、热内结。陈献亮认为气阴两虚、痰热瘀肺型是本病最多见的证候。缓解期主要是气虚血瘀证，发作期主要是痰热瘀阻证。赵兰才等认为本病病位在肺而与五脏相关，以肺脾肾虚或气虚或阴虚或气阴两虚为本虚一面，痰浊、瘀血、火热为邪实一方；正虚与邪实相互影响，互为因果，形成因虚致实，因实致虚，虚者更虚，实者更实的病理特点。

1，3肺络痹阻吴银根等认为本病的病位在肺络、基本病机为肺络痹阻、提出通补肺络法治疗肺纤维化的观点。络脉是气血津液输布环流的枢纽和通路，而气机通畅、络道无阻是其维持功能正常的前提，肺络痹阻则影响络中气血运行及津液的输布，从而产生一系列的络脉阻滞的病理变化，而为咳嗽、呼吸困难、唇舌紫绀等；肺病虚损，病穷及肾，则肾气虚弱，不能纳气归元，气浮逆于上，则为喘促，动则尤甚等。

1，4肺燥阴伤和肺气虚冷曹世宏认为肺燥阴伤和肺气虚冷是病机的主要方面，且相互兼夹。他认为临床上多两型兼夹，病情较轻时以肺阴亏虚的表现为多，病情较重时则多见气阳不足的表现；早期以肺阴亏虚为多见，晚期以气阳不足为多见。此外他还提出瘀血在肺痿的发病中起了不可忽视的作用。

1，5宗气虚衰肺痹为痹证之重症，六淫邪气、饮食失节、七情所伤皆可致病，可由皮痹不已内舍于脏，也可本脏自虚、肾气亏虚而病，其证候特点为虚实夹杂，其病本为虚，标为肺气闭郁不行，气郁于上焦。王玉光等认为胸中大气或宗气虚衰是肺痹发病的始动和中心环节。气聚胸中谓之宗气，宗气主要由自然界清气和水谷清气所组成，而肺气则是宗气的主要成分之一。宗气推动肺的呼吸功能，并上走于息道、喉咙和鼻，肺的呼吸功能以及语言、声音、呼吸的强弱，均与宗气的盛衰有关。

1，6毒邪致络病荆阳等通过对肺间质纤维化的病因病机研究，提出了“毒邪致络病”学说，该学说认为，毒邪瘀阻络脉正是络脉病患病位深，病情重，病势缠绵难愈的机缘所在。而“肺朝百脉，主治节”，肺络能运行气血，深入肺脏，联络脏腑，与现代医学肺内的下呼吸道和肺内的毛细血管的功能相似。肺间质纤维化作为络脉病与毒邪密切相关。毒邪贯穿了肺间质纤维化疾病的整个病理过程，并是本病迁延不愈，变证丛生的主要因素。毒邪内伏，可导致肺卫不固，营卫失和，气血亏虚，脏腑损伤，由此可进一步加重正衰，增加内毒化生，痰浊瘀血等代谢产物堆积，从而促进纤维化进程。

2西医对肺纤维化发病机制的认识

肺纤维化可发生在许多肺部疾病，综合分析致肺纤维化的机理主要有：①老慢支、COPD、慢性肺心病等慢性疾病的长期反复炎症刺激的过程，与其它致病素因协同作用，病变可累及邻近肺小动脉，引起血管炎，管壁增厚、管腔狭窄或纤维化，甚至完全闭塞，从而使肺血管阻力增加，产生肺动脉高压，这是导致慢性肺心病发生发展的重要环节。②长期慢性缺氧，使肺血管收缩，管壁张力增高可直接刺激管壁增生。同时缺氧时，肺内产生多种生长因子。肺细小动脉及肌型微动脉的平滑肌细胞肥大或是萎缩，细胞间质增多，内膜弹力纤维及胶原增生，非肌型微动脉肌化，使血管壁增厚硬化，管腔狭窄，血流阻力增大。缺氧可使无肌型微动脉的内皮细胞向平滑肌细胞转化，使动脉管腔狭窄或纤维化。③随着肺气肿的加重，肺泡内压增高，压迫肺泡毛细血管，造成毛细血管管腔狭窄、闭塞。④肺血管性疾病、间质性疾病等也可引起肺血管病理改变，使血管管腔狭窄、闭塞或纤维化。从上述原因可以看出肺纤维化与肺系众多疾病关系极为密切，但其确切的发病机制目前尚不清楚。目前国内外学者研究最多的因子与机制有：

2，1 TGF-13(转化生长因子β)TGF-β是迄今发现的最强的细胞外基质沉积促进剂，它能作用于多个环节，刺激各种细胞

外基质成分的合成和沉积，包括上调基质成分的转录、翻译和翻译后步骤，促进上调基质蛋白和受体的产生，减少基质降解酶以及增加降解抑制剂的合成。同时它还是一个强大的细胞增殖调节剂，通过血小板源性生长因子(PDGF)促进肺成纤维细胞增殖。TGF-β在增加细胞外基质产生的同时，还可抑制蛋白水解酶的产生，使细胞外基质沉积进一步增加。TGF-β作为一种强烈的致纤维化因子，其在肺纤维化发病中的作用已经被肯定。

2，2 IFN-y(y干扰素)

IFN-y是主要由Thl细胞分泌的重要的抗纤维化细胞因子，在慢性炎症和胶原沉积中的多个环节起调节作用。IFN-y作为一种激活的T细胞产物，在体内外可以抑制体外成纤维细胞的增殖，减少Ⅰ型和Ⅲ型前胶原mRNA水平，并能抑制TGF-β的分泌并减弱其作用。此外它可以抑制PDGF刺激成纤维细胞增生的作用，同时刺激肺泡巨噬细胞PDGF的表达，促进成纤维细胞表达基质降解金属蛋白酶，对成纤维细胞表面黏附分子的表达有调节作用，是成纤维细胞分泌的嗜酸粒细胞趋化因子的强效抑制剂。

2，3 PDGF(血小板源性生长因子)PDGF是一种多肽生长因子，对多种细胞特别是间质源性细胞具有多种效应，它是成纤维细胞增殖的获能因子，还可调节细胞外基质的合成与降解，刺激成纤维细胞产生胶原酶，造成间质胶原断裂，而导致胶原排列紊乱，因而参与了肺纤维化过程。如在一种肺纤维化动物模型石棉吸人后肺中石棉沉积部位上皮细胞和巨噬细胞PDGF-A和PDGF-B基因表达过速上调。PDGF在近端肺上皮的过表达引起肺泡腔扩大，炎症和纤维化。

2，4 PPART(过氧化物酶体增殖激活受体7)PPARy是一类由配体激活的核转录因子超家族成员，属Ⅱ型核受体超家族成员。其作用非常广泛，参与体内多种生理和病理活动，包括脂肪细胞的分化、脂肪代谢、糖代谢、炎症反应和免疫调节等。因此，在多种疾病中都发挥作用，如肺损伤、感染等均存在向肺纤维化发展的病理过程，而肺炎症反应和增生性改变是肺疾病形成肺纤维化的重要病理生理阶段，故过氧化物酶体增殖物激活受体在其中的调节作用越来越受到重视。

2，5 TNF-α(肿瘤坏死因子a)TNF-α是一种细胞毒细胞因子，作为前炎症细胞因子可增加中性粒细胞和嗜酸粒细胞的功能，并刺激其产生超氧化物，释放溶酶体酶，对其周围细胞产生毒性作用，它还介导其它细胞因子和炎症因子的表达，并能刺激成纤维细胞增殖。肺急性损伤期的TNF可刺激内皮细胞的黏附分子的表达，引起白细胞的黏附和向间质中转移，促进炎性细胞的浸润，释放促纤维化介质；尚可上调强大的中性粒细胞趋化剂IL-8的表达。原位杂交及免疫组化技术发现肺间质纤维化病人肺活检标本中TNF-amRNA及蛋白成分均明显增加，用抗TNF-α单克隆抗体几乎可完全阻断肺中羟脯氨酸的增加，光镜下亦未见明显肺损伤。近年来，人们进行了大量的实验和观察，希望能够通过抑制TNF-α的合成及功能来减轻或调节肺纤维化进程。

2，6 Cathepsin B(组织蛋白酶B)

Cathepsin B是一种属于肽酶或蛋白酶家族的酶蛋白。其作用非常广泛，主要为降解各种组织蛋白，参与机体多种生理、病理过程，而且对启动细胞凋亡也有重要作用，广泛分布于各种组织细胞的溶酶体中。近年来，国内外对纤维化的发病机制做了大量的研究发现：在正常肺组织溶酶体组织蛋白酶B(Cathesin B，CB)表达较弱，可能仅参与细胞结构与功能的稳定性，但在肺纤维化组织中CB过度表达，认为CB在肺组织中的过度表达对致肺纤维化起到了非常关键的作用。故这将可能成为以后研究的一个重要靶点。

3结论与展望

无论中医学还是西医学都对肺纤维化的发病机制做了大量研究，但至今仍未取得突破性进展，仍未真正明白肺纤维化发病机制，在肺纤维化的治疗上并未发生根本的变化，临床效果亦不明显，且副作用大。

中医学注重整体观念，从人体这个大环境，从五脏六腑、气血阴阳等角度来研究肺纤维化的发生发展，优点是：避免了片面的强调单个因子或是单个环节，而注重纤维化发生的全过程，以及注重人体整体功能及免疫力的相关性，从整体与致病循环角度研究发病机制，不足之处是不能找到客观的致病因子或是精确的发病环节。而西医学重视用现代科学的最化理论，把致病因子及发病环节进行精确定位，方向科学但效果甚微，缺乏整体观念。据统计，肺纤维化的发病在全球仍呈上升趋势，且人口老龄化问题日益明显，故对肺纤维化的研究将仍是一个长期的方向。因此，从单一的中医学或西学医都无法科学的解决肺纤维化的发病，无法真正搞清其发病机制何在。我国是一个中医学体系完善的国家，有着几千年的光辉历史，在中医药领域拥有独特的资源优势，而国外西医学的发展迅速，有着不可超越的趋向。将两者科学的结合起来是今后研究肺纤维化发病机制的一个大的方向，有着远大的发展空间，也为世界医学的发展指出了一条道路，为治疗一些疑难病证提供了可能。