自噬依赖性铁死亡在相关肿瘤中作用的研究进展

[摘要]"自噬是发生在细胞和组织再生中的重要过程，其在多种肿瘤细胞中的作用机制并不相同。铁死亡是一种程序性细胞死亡方式。研究发现自噬与铁死亡之间存在密切联系，铁死亡的发生依赖于自噬的诱导。过度自噬刺激肿瘤细胞发生铁死亡的过程称作自噬依赖性铁死亡。本文综述自噬依赖性铁死亡在乳腺癌、胰腺癌、肝癌等肿瘤中的作用机制，旨在为肿瘤的基础研究和临床治疗提供理论依据。

[关键词]"自噬依赖性铁死亡；肿瘤；作用机制

[中图分类号]"R730.5""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.02.033

肿瘤是当前世界上主要的公共卫生问题之一，也是全球主要死亡原因之一[1]。细胞出现癌变后形成的肿瘤细胞将向机体各部位扩散，侵袭并损伤机体器官。传统肿瘤治疗方式存在无法从根本上消除肿瘤细胞的弊端，探索新型抗肿瘤药物成为目前抗肿瘤治疗的新兴研究方向。细胞死亡方式是肿瘤治疗中至关重要的机制，其中包括凋亡、坏死、自噬、铁死亡等。凋亡通常由内源性或外源性信号诱导，特征包括细胞收缩、核碎裂及膜完整性的保持。细胞发生急性损伤或缺氧会诱导细胞坏死，表现为细胞肿胀、膜破裂和炎症反应。自噬主要发生在外界刺激、缺氧等条件下。自噬被激活后既能通过降解细胞中受损细胞器获取能量，恢复细胞内稳态，又能激活抑癌因子，抑制肿瘤细胞生长，在肿瘤治疗中发挥双重作用[2]。铁死亡是一种由铁依赖性、脂质过氧化过度引起的细胞死亡方式，是一种新型的区别于细胞凋亡、坏死等程序性细胞死亡的细胞死亡方式[3]。研究发现自噬和铁死亡之间存在密不可分的联系，铁死亡的发生依赖于自噬的诱导[4]。

1""自噬的发生及其调控

自噬发生于细胞和组织再生过程中，通过吞噬自身细胞质和受损细胞器，形成自噬溶酶体，降解受损细胞，恢复细胞内稳态。自噬除能促进细胞存活外，在过度自噬情况下也可促进细胞死亡[5]。自噬主要分为微自噬、分子伴侣介导的自噬、巨自噬三类。巨自噬是指细胞接收到自噬信号，细胞膜或双层膜将一些受损细胞器包裹起来形成自噬泡，随后与溶酶体融合生成自噬体，降解自噬体中的细胞器，并转化为能量供细胞生存。既往研究表明自噬参与调控蛋白质分泌并与程序性死亡中的细胞凋亡、铁死亡密切相关[6-7]。

2""铁死亡的发生及调控

铁死亡是一种新发现的细胞死亡方式，铁积累和脂质过氧化在铁死亡发生中起至关重要的作用[8]。铁死亡与氨基酸、谷胱甘肽、磷脂、还原型辅酶Ⅱ的合成路径等生物学过程密切相关。脂质过氧化物水平升高、谷胱甘肽过氧化物酶4水平降低是铁死亡发生的两大标志[9-10]。参与铁死亡和脂质过氧化的各种信号分子都参与铁死亡和脂质过氧化的调控。最初研究表明无论是从细胞形态、生物化学特征还是涉及的调控因子方面分析，铁死亡都不同于细胞自噬及其他细胞死亡方式[11]。目前研究认为铁死亡与肿瘤、脑损伤、肾脏病变等病理性细胞死亡有关。

3""自噬依赖性铁死亡的作用机制

自噬与铁死亡密切相关，过度自噬可引起细胞死亡，特别是铁依赖形式的非凋亡形式的细胞死亡[12]。铁死亡激活剂亦能导致自噬体的形成，增加自噬通量，两种死亡方式之间的联系密不可分。

线粒体形态等变化是线粒体自噬的特征性表型与机制之一，其既能调节线粒体活性氧的产生，也能调节细胞死亡的敏感度。线粒体的变化与铁死亡的发生之间的关系密不可分[13]。相反，富马酸水合酶功能丧失可减轻半胱氨酸缺失引起的铁死亡[14]。WJ460是一种与肌钙素蛋白相互作用的化合物，可诱导线粒体自噬和线粒体裂变，导致胰腺癌细胞对铁死亡的敏感度增加[15]。此外，扎西他滨诱导的线粒体DNA应激通过干扰素反应刺激因子cGAMP相互作用因子1（stimulator"of"interferon"response"cGAMP"interactor"1，STING1）通路触发自噬依赖性铁死亡，在感染和免疫中发挥重要作用；STING1还可与线粒体融合素基因1/2结合，增强铁下沉过程中的线粒体融合[16-19]。这些研究加深人们对线粒体自噬、线粒体动力学、DNA传感器和铁死亡之间相互作用的认识[20]。

4""自噬依赖性铁死亡与肿瘤的相关性

4.1""乳腺癌

乳腺癌是女性最常见的疾病之一[21]。乳腺癌是女性患病率最高的肿瘤性疾病，其致死率仅低于肺癌[22]。乳腺癌综合治疗的主要困难是肿瘤的复发和转移，这也是其治疗失败和患者死亡的主要原因之一[23]。乳腺癌的治疗手段仍以手术为主，并结合其他辅助治疗方法，如化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗等[24-25]。研究发现他汀类药物已显现出卓越的抗肿瘤作用，其可抑制肿瘤细胞增殖和细胞周期，诱导细胞凋亡[26]。他汀类药物对三阴性乳腺癌细胞和耐药乳腺癌细胞的抗肿瘤作用更有效。研究发现匹伐他汀可在乳腺癌细胞系MDA-MB-231中诱导甲戊酸途径的自噬依赖性铁死亡，为三阴性乳腺癌患者的治疗提供新策略[27]。Shi等[28]研究发现，敲除丙酮酸脱氢酶激酶4可激活自噬依赖性铁死亡，对乳腺癌发生发展产生阻滞作用。Chen等[29]研究睡茄交酯类化合物Anomanolide"C诱导乳腺癌细胞发生自噬，并通过泛素化抑制GPX4的表达、Fe2+的积累激活铁死亡的发生。此外，Anomanolide"C诱导的细胞自噬与铁死亡之间存在密切联系。

4.2""胰腺癌

胰腺癌的5年生存率约10%，主要原因是早期发现困难，是肿瘤相关死亡的主要原因之一[30]。胰腺癌主要致病因素有吸烟、肥胖、糖尿病和家族史等。STING1作为一种重要的自噬调节因子，其被激活后可促进自噬相关基因的表达，从而促进自噬的发生[31]。扎西他滨具有通过激活自噬诱导胰腺癌细胞铁死亡的潜力。扎西他滨激活自噬诱导的线粒体DNA应激和氧化性DNA损伤可能是其激活自噬的初始信号，而STING1可能在扎西他滨诱导的自噬中发挥关键作用。这种损伤可激活细胞内的修复机制，从而刺激自噬过程。

4.3""肝癌

世界卫生组织调查显示肝癌是全球肿瘤相关死亡的第3大原因，早期筛查可显著影响患者的生存率，但由于多数患者在确诊时已处于晚期，导致患者的死亡率较高。依维莫司是一种选择性哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian"target"of"rapamycin，mTOR）抑制剂。体内外研究发现依维莫司可通过激活自噬依赖性铁死亡抑制肝癌的发生发展[32]。在体内异种移植瘤实验中，依维莫司可显著抑制mTOR信号传导，抑瘤效果与传统抗癌药顺铂相当；在体外抑制肝癌细胞增殖和生长的实验中，依维莫司对肝母细胞瘤细胞系HuH-6具有显著的抗增殖和促凋亡作用。以上结果表明依维莫司诱导的肝母细胞瘤细胞铁死亡极可能存在自噬依赖性。

4.4""胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤是一种侵袭性极强的脑肿瘤，在所有原发性脑肿瘤中约占15%，主要发生在成年人中。胶质母细胞瘤的治疗以手术切除、放疗和化疗为主，其预后并不理想，复发率高达98%，中位总生存期为12～15个月[33-36]。研究发现，衣被蛋白复合物ζ1亚基（coatomer"protein"complex"subunit"zeta"1，COPZ1）参与细胞内运输、脂质稳态和自噬，且COPZ1与铁死亡相关[37]。在COPZ1敲低的胶质母细胞瘤细胞中，发现肿瘤细胞的增殖和生长被抑制，刺激自噬体形成，增强自噬蛋白LC3Ⅱ及铁死亡蛋白核受体共激活因子4（nuclear"receptor"coactivator"4，NCOA4）的蛋白活性。在体内活体成像实验中，COPZ1敲低组较对照组抑瘤率高60%；同时免疫组织化学结果显示，肿瘤组织中的增殖细胞核抗原Ki-67的表达水平显著降低，NCOA4的表达水平显著升高。以上研究表明，敲低COPZ1可能通过自噬依赖性铁死亡介导的肿瘤细胞死亡抑制胶质母细胞瘤的生长。

4.5""结直肠癌

结直肠癌的主要治疗方法包括手术、化疗和药物治疗等，治疗手段有限，仍需探索新的治疗靶点及手段[38]。Miao等[39]首次探索毛兰素在抗结直肠癌中的作用，并研究Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten"rat"sarcoma"viral"oncogene"homdog，KRAS）突变对结直肠癌的影响。结果显示毛兰素与KRAS相互作用，激活肿瘤细胞发生自噬、铁死亡，抑制KRAS介导结直肠癌细胞的增殖、迁移、侵袭；在敲低自噬相关基因5后，自噬被显著抑制，而铁死亡相关指标也随之被逆转；随后毛兰素结合铁死亡抑制剂干预肿瘤细胞，其增殖、迁移侵袭能力随之增强。因此，通过靶向自噬依赖性铁死亡可成为结直肠癌新的治疗手段。

5""小结

自噬依赖性铁死亡是一种新兴的细胞死亡方式。近年来，其在肿瘤治疗研究中受到广泛关注。目前研究发现一些药物和天然化合物可诱导自噬依赖性铁死亡。如某些化疗药物可通过增强自噬作用促进Fe2+的积累和脂质过氧化，从而导致肿瘤细胞死亡。尽管大部分研究仍处于临床前阶段，但已有一些初步的临床试验正在进行以评估靶向自噬依赖性铁死亡的治疗方案的安全性和有效性。未来研究将集中在深入理解自噬依赖性铁死亡的分子机制、寻找新的靶点及优化治疗策略上，以提高肿瘤的临床治疗效果。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–09–27）

（修回日期：2024–11–20）