免疫疗法在过敏性鼻炎中的应用进展

[摘要]"过敏性鼻炎是全球最常见的慢性疾病之一。目前，免疫疗法是治疗过敏性鼻炎的常见方法。本文阐述过敏性鼻炎的发病机制、免疫疗法的特点及其在过敏性鼻炎中的应用，通过分析过敏性鼻炎的病因，进一步探索并总结不同免疫疗法对过敏性鼻炎的改善情况，以期为临床应用免疫疗法治疗过敏性鼻炎提供参考。

[关键词]"过敏性鼻炎；发病机制；免疫疗法；生物制剂；疗效

[中图分类号]"R765.21""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.02.028

过敏性鼻炎（allergic"rhinitis，AR）影响全球4亿多人的最普遍存在的慢性呼吸系统疾病之一[1]。哮喘、鼻窦炎和结膜炎是AR的常见合并症，通常与AR同时发生。最新研究发现，AR与湿疹、紧张情绪和偏头痛也有关[2]。AR的典型症状包括打喷嚏、流涕、鼻塞和鼻痒，严重影响患者的睡眠质量等。研究发现儿童患AR对家庭成员的疲劳、焦虑、抑郁情绪产生影响显著，并与患儿的年龄、疾病特征、是否合并其他过敏性疾病及家庭成员的性别和文化程度等相关[3]。AR已成为日益严重的公共卫生问题之一。免疫疗法是常用的AR缓解方法[4]。研究表明免疫疗法可阻止AR进一步发展且可防治哮喘并发症[5]；免疫疗法常通过皮下或舌下途径给药，两种给药途径均是安全和有效的，且可在治疗停止后产生持续数年的耐受性[6]。

1""AR的发病机制

越来越多的证据表明，空气污染、气候变化和生活方式是AR的重要危险因素。AR的发病机制还与遗传、环境等因素有关[7]。但目前人们对AR的发病机制尚未形成统一认识。

1.1""空气污染

空气污染严重影响人类健康，可引起并加重慢性呼吸系统疾病。研究显示，空气污染与AR患病率呈正相关，地理区域和经济水平是该关联的潜在调节因素[8]。常见的空气污染物包括二氧化硫、二氧化氮、臭氧、一氧化碳，其中二氧化硫与AR发生风险高度相关[9]。同时，空气污染是慢性阻塞性肺病发病的主要因素[10]。

1.2""气候变化

气候变化增加极端天气出现的可能，并改变环境条件，对AR恶化产生重大影响。气候变化导致的极端天气有热浪、干旱、雷暴等。这些极端天气事件，尤其是花粉季节出现的雷暴可增加花粉数量，并在免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E介导的过敏反应患者中诱发AR和（或）哮喘[11]。此外，气候变化可改变植物的生长特征，进而产生新的花粉，导致过敏原增加，进而对人类健康产生更大影响。

1.3""生活方式

生活方式的多样性导致人们可接触到更多的生物颗粒。Huang等[12]研究发现，与中国城市化和工业化相关生活方式和室内环境的改变与儿童哮喘、AR等有关。室内通风不良，家居潮湿、存在霉菌，经常使用卫生熏香和蚊香可显著增加AR的患病风险；而经常食用蔬菜、水果和奶制品及每天保持运动1h以上对儿童的肺部发育有积极影响[13]。

1.4""遗传因素

据估计，AR的遗传概率超过65%，表明其具有很强的遗传成分[14]。通过全基因组关联研究已确定7个与AR显著相关的基因座[7]。研究显示，AR遗传率为33%～91%[15]。ABO血型具有显著的遗传效应。一项研究选取168例AR患者和168名来自同一地理区域并按性别和年龄匹配的个体对照者，采用血凝技术鉴定患者红细胞中的ABO表型，结果显示AR患者与对照者ABO血型基因频率总体分布比较差异无统计学意义，但A表型与男性患者的AR保护性相关，O表型与男性患者的AR易感性相关，而在女性患者中无关[16]。

1.5""其他因素

研究发现住宅附近存在垃圾箱、房屋附近车辆移动等新的环境、社会和行为风险因素均与AR患病有关[17]。一项回顾性研究发现，年龄和性别差异导致AR患病率和疾病严重程度存在差异[18]。孕前母体摄入较多肉类可增加幼儿患喘息、AR和特应性皮炎的风险[19]。巨噬细胞炎症蛋白-1α和肿瘤坏死因子-α水平升高与AR风险升高、鼻息肉患病风险增加之间存在潜在因果关系，但具体机制不明[20]。

2""免疫疗法的特点

免疫疗法是利用人体自身免疫系统对抗疾病的一种疗法。免疫疗法具有安全性、耐受性和持久性等特点，现已成为多种疾病的一线治疗手段。

2.1""安全性

局部鼻腔免疫疗法是一种替代的非注射免疫治疗方法，可直接在受影响器官中诱导免疫耐受。研究指出，局部鼻腔免疫疗法是一种安全的免疫治疗途径，无显著不良事件，可改善AR患者的临床症状，减少药物使用频次，提高鼻刺激阈值[21]。

2.2""耐受性

免疫疗法是治疗AR的有效疗法，可诱导机体对过敏原长期临床耐受。研究表明免疫疗法在AR和哮喘治疗过程中的耐受性良好且具有自限性，其不良反应与未控制的哮喘和支气管阻塞有关，或与给药错误有关[22]。当免疫疗法给药超过3年时，可实现临床耐受性诱导[23]。

2.3""持久性

研究表明，尽管过继细胞转移和免疫检查点抑制剂两种治疗方式在肿瘤患者中的疗效并不相同，但其均表现出持久的临床反应[24]。可见，免疫疗法持久的免疫耐受可提高患者的生存率。在晚期黑色素瘤的治疗中，免疫疗法反应的可预测性较低，但可持久缓解患者的过敏症状[25]。

2.4""毒性

尽管免疫疗法表现出较好的临床效果，但在肿瘤治疗临床实践中发现，免疫疗法可产生不同于其他肿瘤疗法的毒性特征[26]。如高剂量白细胞介素-2会对T细胞和自然杀伤细胞的多条下游通路产生影响，进而导致毛细血管渗漏和脓毒症样综合征，甚至使患者出现多器官衰竭[27]。

3""常用的免疫疗法

免疫疗法是公认的治疗过敏性呼吸系统疾病的关键治疗方式。多项研究表明，免疫疗法对AR和哮喘的治疗是有效的[28]。免疫疗法通过刺激保护性IgG抗体的产生、抑制IgE抗体的分泌、上调调节性T细胞的表达、诱导机体对致病过敏原免疫耐受发挥治疗作用[29]。目前，免疫疗法常用的给药方式为经皮下注射变应原制剂和经舌下含服变应原制剂。

3.1""经皮下注射变应原制剂

皮下免疫疗法是一种安全、有效的治疗方法。治疗1年后AR患者的所有鼻部症状得到改善[30]。经皮下注射屋尘螨变应原制剂可明显缓解AR合并哮喘患儿的症状，疗效良好，其机制可能与免疫细胞功能调节有关[31]。

3.2""经舌下含服变应原制剂

舌下免疫疗法是一种通过免疫调节机制改变AR自然病程并在治疗后保持疗效的治疗方法。通过观察临床疗效发现，AR患儿经舌下含服粉尘螨滴剂治疗后，临床症状积分得到显著改善，不良反应较少，且生活质量有所提高[32]。研究发现接受舌下免疫疗法治疗的AR患者感染新型冠状病毒肺炎后出现症状的风险较低[33]。Yang等[34]通过系统比较皮下免疫疗法和舌下免疫疗法在AR患儿中的疗效和安全性，发现舌下免疫疗法较皮下免疫疗法更有利。

3.3""生物制剂

研究表明将小细胞外囊泡作为载体，同时向鼻腔内递送卵清蛋白和非甲基化胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸，可显著提高AR小鼠模型特异性IgG抗体滴度、降低血清中IgE的分泌量，缓解过敏症状[35]。鼻内给药研究发现，纳米DNA疫苗可显著改善尘螨过敏原蛋白诱导的鼻部过敏炎症，抑制血清中IgE、白细胞介素-4和白细胞介素-13的表达[36]。

3.4""其他免疫疗法

常规免疫疗法需在3～5年内通过一系列皮下注射给药，增加患者的经济负担。淋巴内免疫疗法只需连续注射3次，每次间隔4周，已被提议作为一种更快的替代方案。淋巴内免疫疗法是一种安全的治疗方式，可缓解AR症状并减少药物使用量[37]。临床实践发现免疫联合疗法效果显著。研究指出，足疗程粉尘螨滴剂舌下脱敏联合细菌溶解产物免疫治疗AR患儿的长期效果较好，可降低哮喘发生率[38]。

4""小结与展望

综上，AR患者经免疫疗法治疗后，其过敏症状得到显著改善，不良反应较少，且生活质量有所提高。尽管免疫疗法的应用已有100多年的历史，但免疫疗法的免疫学机制仍未完全剖析清楚。在许多临床实践中，免疫疗法常伴随毒性风险，特别是免疫相关不良事件。因此，应通过明确、有效的指南/共识帮助临床医生做出正确的临床决策，改善患者预后，降低不良反应带来的危害。免疫疗法为肿瘤、自身免疫性疾病和移植排斥治疗带来希望，尤其是在AR治疗中。未来可通过更多的基础实验和临床研究确定最佳的给药途径、给药剂量等，通过更大规模的随机、双盲、安慰剂对照试验验证其疗效，为免疫疗法应用于AR治疗提供更客观、科学的证据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] COHEN"B."Allergic"rhinitis[J]."Pediatr"Rev，"2023，"44（10）："537–550.

[2] BERNSTEIN"J"A，"BERNSTEIN"J"S，"MAKOL"R，"et"al."Allergic"rhinitis："A"review[J]."JAMA，"2024，"331（10）："866–877.

[3] 何思楠，"陈力嘉，"马婷婷，"等."儿童过敏性鼻炎对家庭成员身心状况影响的研究[J]."中国耳鼻咽喉头颈外科，"2024，"31（4）："251–254.

[4] PONDA"P，"CARR"T，"RANK"M"A，"et"al."Nonallergic"rhinitis，"allergic"rhinitis，"and"immunotherapy："Advances"in"the"last"decade[J]."J"Allergy"Clin"Immunol"Pract，"2023，"11（1）："35–42.

[5] SCHULER"IV"C"F，"MONTEJO"J"M."Allergic"rhinitis"in"children"and"adolescents[J]."Pediatr"Clin"North"Am，"2019，"66（5）："981–993.

[6] DRAZDAUSKAITĖ"G，"LAYHADI"J"A，"SHAMJI"M"H."Mechanisms"of"allergen"immunotherapy"in"allergic"rhinitis[J]."Curr"Allergy"Asthma"Rep，"2020，"21（1）："2.

[7] CHOI"B"Y，"HAN"M，"KWAK"J"W，"et"al."Genetics"and"epigenetics"in"allergic"rhinitis[J]."Genes"（Basel），"2021，"12（12）："2004.

[8] LI"S，"WU"W，"WANG"G，"et"al."Association"between"exposure"to"air"pollution"and"risk"of"allergic"rhinitis："A"systematic"review"and"Meta-analysis[J]."Environ"Res，"2022，"205："112472.

[9] KIM"S"H，"LEE"J，"OH"I，"et"al."Allergic"rhinitis"is"associated"with"atmospheric"SO2："Follow-up"study"of"children"from"elementary"schools"in"Ulsan，"Korea[J]."PLoS"One，"2021，"16（3）："e0248624.

[10] SIN"D"D，"DOIRON"D，"AGUSTI"A，"et"al."Air"pollution"and"COPD："GOLD"2023"committee"report[J]."Eur"Respir"J，"2023，"61（5）："2202469.

[11] D’AMATO"G，"D'AMATO"M."Climate"change，"air"pollution，"pollen"allergy"and"extreme"atmospheric"events[J]."Curr"Opin"Pediatr，"2023，"35（3）："356–361.

[12] HUANG"S，"GARSHICK"E，"WESCHLER"L"B，"et"al."Home"environmental"and"lifestyle"factors"associated"with"asthma，"rhinitis"and"wheeze"in"children"in"Beijing，"China[J]."Environ"Pollut，"2020，"256："113426.

[13] LI"W，"LIU"Q，"CHEN"Y，"et"al."Effects"of"indoor"environment"and"lifestyle"on"respiratory"health"of"children"in"Chongqing，"China[J]."J"Thorac"Dis，"2020，"12（10）："6327–6341.

[14] GREINER"A"N，"HELLINGS"P"W，"ROTIROTI"G，"et"al."Allergic"rhinitis[J]."Lancet，"2011，"378（9809）："2112–2122.

[15] OBER"C，"YAO"T"C."The"genetics"of"asthma"and"allergic"disease："A"21st"century"perspective[J]."Immunol"Rev，"2011，"242（1）："10–30.

[16] FALSARELLA"N，"FERREIRA"A"I，"NAKASHIMA"F，"et"al."Evidence"of"an"association"between"the"blood"group"and"allergic"rhinitis[J]."Rev"Bras"Hematol"Hemoter，"2011，"33（6）："444–448.

[17] MOITRA"S，"MAHESH"P"A，"MOITRA"S."Allergic"rhinitis"in"India[J]."Clin"Exp"Allergy，"2023，"53（7）："765–776.

[18] HONG"S"N，"WON"J"Y，"NAM"E"C，"et"al."Clinical"manifestations"of"allergic"rhinitis"by"age"and"gender："A"12-year"single-center"study[J]."Ann"Otol"Rhinol"Laryngol，"2020，"129（9）："910–917.

[19] BAÏZ"N，"JUST"J，"CHASTANG"J，"et"al."Maternal"diet"before"and"during"pregnancy"and"risk"of"asthma"and"allergic"rhinitis"in"children[J]."Allergy"Asthma"Clin"Immunol，"2019，"15："40.

[20] LI"L，"ZHANG"Y，"LIU"H，"et"al."Exploring"causal"relationships"between"inflammatory"cytokines"and"allergic"rhinitis，"chronic"rhinosinusitis，"and"nasal"polyps："A"Mendelian"randomization"study[J]."Front"Immunol，"2023，"14："1288517.

[21] KASEMSUK"N，"NGAOTEPPRUTARAM"P，"KANJANAWASEE"D，"et"al."Local"nasal"immunotherapy"for"allergic"rhinitis："A"systematic"review"and"Meta-analysis[J]."Int"Forum"Allergy"Rhinol，"2022，"12（12）："1503–1516.

[22] DE"FILIPPO"M，"VOTTO"M，"CAMINITI"L，"et"al."Safety"of"allergen-specific"immunotherapy"in"children[J]."Pediatr"Allergy"Immunol，"2022，"33（Suppl"27）："27–30.

[23] SHAMJI"M"H，"SHARIF"H，"LAYHADI"J"A，"et"al."Diverse"immune"mechanisms"of"allergen"immunotherapy"for"allergic"rhinitis"with"and"without"asthma[J]."J"Allergy"Clin"Immunol，"2022，"149（3）："791–801.

[24] ZHANG"Y，"ZHANG"Z."The"history"and"advances"in"cancer"immunotherapy："Understanding"the"characteristics"of"tumor-infiltrating"immune"cells"and"their"therapeutic"implications[J]."Cell"Mol"Immunol，"2020，"17（8）："807–821.

[25] JENKINS"R"W，"FISHER"D"E."Treatment"of"advanced"melanoma"in"2020"and"beyond[J]."J"Invest"Dermatol，"2021，"141（1）："23–31.

[26] KENNEDY"L"B，"SALAMA"A."A"review"of"cancer"immunotherapy"toxicity[J]."CA"Cancer"J"Clin，"2020，"70（2）："86–104.

[27] THOMPSON"J"A."New"NCCN"guidelines："Recognition"and"management"of"immunotherapy-related"toxicity[J].""J"Natl"Compr"Canc"Netw，"2018，"16（5S）："594–596.

[28] CSONKA"P，"HAMELMANN"E，"TURKALJ"M，"et"al."SQ"sublingual"immunotherapy"tablets"for"children"with"allergic"rhinitis："A"review"of"phase"three"trials[J]."Acta"Paediatr，"2024，"113（6）："1209–1220.

[29] CRETICOS"P"S，"GUNAYDIN"F"E，"NOLTE"H，"et"al."Allergen"immunotherapy："The"evidence"supporting"the"efficacy"and"safety"of"subcutaneous"immunotherapy"and"sublingual"forms"of"immunotherapy"for"allergic"rhinitis/"conjunctivitis"and"asthma[J]."J"Allergy"Clin"Immunol"Pract，"2024，"12（6）："1415–1427.

[30] DUMAN"S"H，"TOPYILDIZ"E，"EKICI"B，"et"al."Effectiveness"and"adverse"reactions"to"subcutaneous"immunotherapy"in"children"with"allergic"rhinitis/asthma[J]."Int"J"Pediatr"Otorhinolaryngol，"2022，"162："111292.

[31] 余滨彬，"邵磊."变应原特异性免疫疗法治疗儿童过敏性鼻炎合并哮喘的效果及机制研究[J]."中国妇幼保健，"2024，"39（14）："2615–2618.

[32] 宋鑫，"成美好，"胡志勇."舌下含服粉尘螨滴剂治疗过敏性鼻炎患儿的临床效果[J]."中国医药指南，"2024，"22（12）："80–82.

[33] ZHANG"S，"LIU"C，"LIU"Q，"et"al."The"relationship"between"sublingual"immunotherapy"for"allergic"rhinitis"and"the"risk"of"symptoms"in"patients"with"COVID-19"infection[J]."Hum"Vaccin"Immunother，"2023，"19（2）："2236538.

[34] YANG"J，"LEI"S."Efficacy"and"safety"of"sublingual"versus"subcutaneous"immunotherapy"in"children"with"allergic"rhinitis："A"systematic"review"and"Meta-analysis[J]."Front"Immunol，"2023，"14："1274241.

[35] LIU"W，"OTA"M，"TABUSHI"M，"et"al."Development"of"allergic"rhinitis"immunotherapy"using"antigen-loaded"small"extracellular"vesicles[J]."J"Control"Release，"2022，"345："433–442.

[36] HU"W，"MA"L，"YANG"G，"et"al."Der"p2-A20"DNA"vaccine"attenuates"allergic"inflammation"in"mice"with"allergic"rhinitis[J]."Mol"Med"Rep，"2019，"20（6）："4925–4932.

[37] WERNER"M"T，"BOSSO"J"V."Intralymphatic"immunotherapy"for"allergic"rhinitis："A"systematic"review"and"Meta-analysis[J]."Allergy"Asthma"Proc，"2021，"42（4）："283–292.

[38] 张志军，"王珊珊，"杨一民，"等."粉尘螨滴剂舌下脱敏联合细菌溶解产物免疫治疗儿童过敏性鼻炎的疗效分析[J]."北方药学，"2023，"20（7）："82–84.

（收稿日期：2024–09–25）

（修回日期：2024–11–20）