热射病中线粒体受损机制及其保护措施的研究进展

[摘要]"热射病是指暴露于热环境或剧烈运动等热损伤因素所致机体体温调节功能失衡，以高热、核心体温迅速升高（gt;40℃）、全身炎症反应、中枢神经系统功能紊乱及多器官功能衰竭为特征的严重急性热致疾病。研究发现热射病的主要病理机制是热应激继发激活的全身炎症反应，而线粒体在控制炎症反应方面起重要作用。本文就热射病中线粒体受损相关机制进行综述，并探讨其保护机制，以期为热射病的实验研究及临床预防和治疗提供理论支撑。

[关键词]"热射病；线粒体；热应激；受损机制；保护措施

[中图分类号]"R459.7""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.02.030

热射病又称重症中暑，是暴露于热环境或剧烈运动等热损伤因素所致机体体温调节功能失衡，以高热、核心体温迅速升高（gt;40℃）、全身炎症反应、中枢神经系统功能紊乱（如谵妄、抽搐或昏迷等）及多器官功能衰竭（如肝脏、肠道、肺等）为特征的严重急性热致疾病，具有很高的病死率[1-2]。热射病是最严重的热致疾病类型，目前其致病机制尚不清楚，多认为由热相关细胞毒性、炎症和弥散性血管内凝血之间的复杂相互作用所致[3]。热应激继发激活的全身炎症反应综合征（systemic"inflammatory"response"syndrome，SIRS）被认为是热射病发生的主要病理机制。线粒体在控制炎症反应方面起重要作用。线粒体的多种成分和代谢产物在释放到胞质或细胞外环境时，可起到破坏相关分子模式和促进炎症的作用[4]。随着全球气候持续变暖，热浪袭击强度和频率增加，热射病的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，对公共健康形成灾难性威胁，已成为21世纪备受关注的公共卫生应急突发事件之一[5]。本文就热射病中线粒体受损的相关机制进行探讨，以期为热射病的临床预防、治疗及基础研究提供一定的理论支撑。

1""热射病的病理生理过程

热射病起病隐匿，进展迅速，主要包括经典型热射病、非劳力性热射病和劳力性热射病。经典型热射病最常见于婴幼儿、老年人、慢性基础疾病患者。患者被动暴露于热环境中，体温调节功能障碍导致散热减少，进而引起热射病。劳力性热射病多发生于高强度或长时间体育锻炼期间或之后，高强度体力活动致内源性产热过多，进而引起热射病，患者伴有中枢神经紊乱和不同水平的横纹肌溶解，高死亡率和高横纹肌溶解发生率是劳力性热射病的特征，威胁患者生命[6]。横纹肌溶解是热射病的严重并发症，与线粒体异常、炎性肌病、糖脂代谢异常有关，最终导致急性肾衰竭。除高温外，缺氧和氧化损伤也是导致热射病的原因。高温和缺氧均可损害线粒体功能，加重机体缺氧，导致病情进一步恶化[7]。脱水是热射病的主要威胁，可导致低血容量，增加渗透压、血液黏度和微循环损伤[8]。即使水合作用保持不变，宿主对热应激的炎症和凝血反应也会导致热相关疾病的发生。研究表明微血管损伤、血栓形成、炎症及细胞凋亡共同参与热射病的复杂病理生理过程[7，9]。SIRS是热射病发生的主要病理机制，也是多器官功能衰竭和死亡的关键机制。

2""热射病的热应激状态对各脏器线粒体受损的影响

2.1""热射病中线粒体受损机制

线粒体是众所周知的多重任务细胞器，通过参与能量供应、细胞死亡和存活信号传导、铁和钙缓冲、活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）的生成等多过程维持细胞的生物动力学，是细胞新陈代谢和平衡的基础[10]。炎症通常由免疫细胞和非免疫细胞表达的模式识别受体（pattern"recognition"receptor，PRR）激活引起。线粒体在控制炎症中发挥重要作用，这可能与以下机制有关：线粒体被广泛认为是祖先α-变形菌门（现代革兰阴性菌的祖先）的进化残留物，且一些线粒体成分与细菌分子有相当大的相似性，这提示其可能作为PRR配体发挥作用。线粒体具有内线粒体膜和外线粒体膜，共同提供一个双层控制层，将线粒体损伤相关分子模式（damage-"associated"molecular"pattern，DAMP）与其同源PRR分离。线粒体在调节性细胞死亡（regulated"cell"death，RCD）的凋亡和坏死形式的控制中发挥重要作用，RCD最终涉及不可逆的线粒体通透化。因此，在无法适应细胞应激的情况下，线粒体为DAMP再分布、PRR信号传导和炎症提供独特平台，最终目标是诱导固有和适应性免疫应答，支持机体内稳态[4，10]。上述机制支持线粒体在炎症反应中具有重要意义的说法。线粒体损伤通常包括线粒体形态学损伤、钙和ROS增加、线粒体膜电位降低等。线粒体功能障碍与代谢综合征、神经系统疾病、肿瘤、心血管疾病、传染病及多种炎性疾病有关[11]。热射病多器官功能障碍与SIRS紧密相关，因此，其对各脏器线粒体受损机制尤为重要。

2.2""热射病对各脏器线粒体受损影响

2.2.1""热射病对肝脏线粒体受损影响""肝脏在体内发挥重要作用，包括维持能量代谢平衡、合成胆汁、储存糖原、清除毒素等[12]。大量肝细胞的病理改变与热射病的发病机制直接相关，包括炎症反应和细胞死亡[13]。在热射病期间，机体产生大量高活性分子，如ROS和活性氮，破坏热氧化应激的平衡。这种破坏导致肝细胞的直接和间接损伤。ROS可通过改变蛋白质、血脂和DNA等分子的结构和功能发挥损坏作用，影响整体细胞功能。细胞外生成的ROS可引起蛋白酶损伤。抗蛋白酶是控制和调节蛋白水解酶的蛋白质。蛋白酶屏障的破坏不仅会破坏蛋白酶的平衡，还通过在损伤部位不受控制的蛋白水解作用促进组织的破坏。此外，机体的氧化还原反应大多发生在线粒体中。线粒体是ROS的主要来源和靶点，线粒体功能障碍是热射病介导病理学的特征之一。在热射病之后，氧化损伤增加可加重线粒体损伤，可导致ROS水平增加。过量生产ROS会损害线粒体膜，损害细胞能量供应，并导致肝细胞损伤。选择性清除线粒体损伤已被认为是线粒体质量控制和线粒体ROS的重要响应。吞噬体是清除功能失调线粒体的最重要机制，其功能障碍可导致线粒体损伤积累、ROS过多释放等。肝损伤和难治性肝衰竭是热射病常见的致命并发症。越来越多的动物实验证明，直接热损伤、炎症反应和氧化应激可造成肝脏损伤，严重者可造成肝细胞坏死[14-16]。改善氧化应激和炎症反应对控制和治疗热休克性肝损伤至关重要[17]。研究表明氧化应激和炎症在热射病诱导的凋亡中起重要作用，主要包括死亡受体途径和线粒体途径。死亡受体途径是由肿瘤坏死因子受体超家族等跨膜受体介导的凋亡过程。受体与其特定配体结合后，酶级联反应被激活。在线粒体途径中，过量的ROS可导致线粒体膜渗透性增加，细胞色素C转移到细胞质中与凋亡蛋白酶激活因子-1结合，启动酶级联反应，并导致胱天蛋白酶-3的激活及随后的凋亡[16]。研究证实线粒体自噬在肝脏稳态的调节中起至关重要的作用[17]。线粒体自噬受损促发多种肝脏病理，包括药物性肝损伤、肝脏缺血再灌注损伤、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病和病毒性肝炎等。肝脏线粒体自噬增加，与细胞死亡增加、聚集性肝损伤密切相关。在热射病处理的肝细胞中，影响线粒体完整性和功能的调控途径p53被证实被有效激活。p53可通过胞质效应限制自噬激活[18]；但p53控制线粒体内平衡的准确机制仍不清楚。

2.2.2""热射病对胃肠道线粒体受损影响""与其他器官相比，肠道对热压力更敏感。肠道损伤可发生在热射病早期阶段。肠道是最大的细菌和内毒素“储存库”。细菌及其代谢物、肠道内的内毒素刺激炎症细胞因子的“有效”释放。肠道炎症导致一系列系统性炎症的扩大，引起肠道形态和肠道屏障功能的改变[19]。热射病所致肠道上皮损伤与细胞的氧化应激、肠道完整性破坏、促炎性细胞因子增加相关。临床及病理研究显示，持续高温可对胃肠道造成结构性和功能性损害，导致患者出现呕吐、腹泻或肠内营养不良，热射病患者持续的肠道炎症和损伤程度与患者预后密切相关[20-21]。热射病引起的肠道损伤在热射病的发病机制和病理生理学中起关键作用。肠道黏膜屏障损伤及炎症机制与线粒体有关[22]。研究表明维持肠道上皮细胞黏膜屏障功能的完整性取决于能量供应，而线粒体功能可能是保护肠道上皮细胞黏膜屏障功能的关键。肠上皮线粒体自噬失调是肠内免疫功能障碍和炎症过程的主要易感因素，外界刺激或基因突变可能是线粒体功能障碍和线粒体自噬失调的易感因素，影响正常细胞代谢，导致肠上皮通透性增加。肠上皮线粒体功能障碍也可由炎症反应加重引起[23]。线粒体融合、裂变和生物发生之间的动态变化对线粒体内平衡至关重要。线粒体动力学损害可导致异常ROS的产生和释放，产生线粒体DNA，能量代谢发生紊乱，刺激炎症因子和炎症体，进而激活炎症相关途径。线粒体的不平衡状态可导致肠胃功能障碍，并导致炎症因子的表达，加剧肠道炎症[23]。此外，ROS在肠胃疾病中起重要作用，线粒体是ROS的主要来源，长时间氧化应激可降低线粒体的生物学功能及内平衡，促进细胞损伤，并导致细胞死亡[24]。因此，强调线粒体功能受损在热射病胃肠中的作用机制可显著改善热射病患者的肠道形态及屏障功能。

2.2.3""热射病对肺线粒体受损影响""肺具有许多毛细血管网络环绕肺泡，是肺中散热和换氧的最重要器官。在热射病中，肺是最早受影响和受伤害的器官之一。因肺结构特殊，肺功能受损可进一步诱发和促进其他重要组织和器官的损伤，如缺氧[25]。在热射病大鼠模型研究中，肺组织基因谱结果提示，反应基因多与炎症和氧化应激相关，表明全身炎症反应仍是热射病中肺受损的主要机制[26]。急性肺损伤（acute"lung"injury，ALI）是热射病常见的并发症，也是直接致死原因。证据表明线粒体功能失调可扰乱肺泡上皮细胞和巨噬细胞的代谢适应能力，导致各种肺部疾病，如ALI、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、哮喘、肺动脉高压、特发性肺纤维化[27]。靠近肺上皮气道腔腔内流质中的肺泡巨噬细胞（alveolar"macrophage，AM）负责专门清除细胞碎片并改善炎症，异常线粒体活动的功能障碍性肺泡巨噬细胞被视为导致危急肺部炎症的原因。研究表明转移线粒体成分、改善肺泡巨噬细胞线粒体的完整性和功能、促进线粒体向抗炎表型转变可缓解ALI，提示线粒体在ALI中发挥积极作用[28]。铁死亡是一种新定义的具有铁依赖性的程序性细胞死亡方式，具有脂质依赖性和铁依赖性。线粒体形态的改变是铁死亡的主要特征，包括线粒体膜致密并伴随体积变小、外膜破裂及线粒体嵴的减少或消失[29]。研究表明铁死亡在脓毒性ALI中发挥致病作用，与该疾病的发生发展紧密相关[30-31]。

2.2.4""热射病对肾脏线粒体受损影响""肾损伤是热射病多器官损伤的特征之一。急性肾损伤（acute"kidney"injury，AKI）是热射病常见的并发症之一，可迅速发展为急性肾衰竭，患者死亡率高。肝功能障碍、肝功能衰竭也可伴随AKI。血清肌酐是评估AKI的重要指标，其表达水平受年龄、性别、肌肉质量、饮食和营养状况等非肾因素影响。热射病可通过多种方式引起肾脏疾病，包括高温和运动所致横纹肌溶解，进而引起急性肾小管损伤等[32]。热射病患者肾脏活检表现为急性小管坏死及类似于急性间质性肾炎的实质性间质炎[33]。Sato等[32]研究发现肾脏损伤程度随核心温度升高而进展明显，且证实线粒体脱位所引起的核心温度升高可能是热射病相关肾脏损伤的危险因素。另有研究表明，AKI导致肾脏血脂异常积累，脂质积累量与损伤程度呈正相关，脂肪酸代谢在热射病肾损伤早期变化中起重要作用[34]。脂酰基辅酶A合成酶是甘油三酯合成的重要酶，也是脂肪细胞分化的前兆，是一种催化脂肪酸活化的酶，参与脂肪酸代谢的第一步，主要位于线粒体外膜。当脂肪分解不足导致脂质液滴堆积时，内质网中多余的脂质液滴可导致氧化应激，并增加ROS水平，导致线粒体功能障碍，促进AKI进展。

3""保护热射病各脏器线粒体功能的措施

线粒体在调节细胞代谢、调节细胞信号传导、调节基因表达、调节细胞钙水平及影响细胞死亡途径激活等过程中起关键作用；线粒体在维持细胞钙平衡、调节细胞凋亡等过程中也起重要作用。线粒体还可调节细胞分化、调节细胞周期和细胞生长。线粒体的多重功能特征已被证实在脓毒症、ALI、急性肾衰竭等许多疾病状态下的细胞和器官功能演变中发挥作用[35]。重视线粒体功能对缓解疾病症状均具有积极意义。目前对线粒体功能受损相关疾病，治疗方法主要包括抗氧化剂、非抗氧化线粒体疗法、线粒体生物发生的诱导及线粒体移植等。

4""小结与展望

综上所述，线粒体功能在热射病发生发展等诸多环节发挥重要作用。目前线粒体功能受损在热射病中的具体机制仍有待深入研究，线粒体功能受损在多种疾病中的保护措施也为热射病的治疗提供新思路，为临床深入探究热射病的治疗提供借鉴。后续可从线粒体功能受损的具体机制深入探讨其在热射病中的作用机制，以期为热射病的临床预防、治疗及实验研究提供更具体的理论支撑。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–09–29）

（修回日期：2024–11–20）