铁死亡与老年骨折患者术后认知功能障碍的相关性

摘要：目的探讨铁死亡与老年骨折患者术后认知功能障碍（POCD）的相关性。方法120例老年骨折患者根据是否发生POCD分为对照组和POCD组，各60例。收集2组基线资料，术后6 h采用酶联免疫吸附试验检测神经损伤标志物脑髓鞘碱性蛋白（MBP）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）以及铁死亡标志物谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、环氧合酶2（COX2）、长链酰基辅酶A合酶4（ACSL4）水平；采用Logistic回归分析影响老年骨折患者发生POCD的危险因素；Pearson相关分析MBP、GFAP与GPX4、COX2、ACSL4的相关性；受试者工作特征（ROC）曲线分析MBP、GFAP、GPX4、COX2、ACSL4水平对POCD的预测价值。结果POCD组年龄、全身麻醉比例、麻醉时间、术中出血量及MBP、GFAP、COX2、ACSL4水平均高于对照组，GPX4水平低于对照组（P＜0.05）。MBP、GFAP与GPX4呈负相关，与COX2、ACSL4呈正相关（P＜0.05）。高龄、全身麻醉、麻醉时间长，MBP、GFAP、COX2、ACSL4水平升高和GPX4水平降低是老年骨折患者发生POCD的独立危险因素（P＜0.05）。GPX4、COX2、ACSL4预测老年骨折患者发生POCD的临界值分别为GPX4≤23.05µg/L，COX2≥20.35µg/L，ACSL4≥237.85µg/L，ROC曲线下面积（AUC）分别为0.869、0.736、0.841，敏感度分别为76.67%、68.33%、88.33%，特异度分别为86.67%、78.33%、75.00%，其诊断效能均高于MBP和GFAP。结论老年骨折患者发生POCD与铁死亡有关，术后GPX4、COX2、ACSL4水平对老年骨折患者发生POCD具有一定的预测价值。

关键词：骨折；术后认知功能障碍；铁死亡；老年人；谷胱甘肽过氧化物酶4；环氧化酶2；酰基CoA脱氢酶，长链中图分类号：R614文献标志码：A DOI：10.11958/20241526

Correlation between ferroptosis and post operative cognitive dysfunction in elderlypatients with fractures

ZHANG Xungong1，YANG Guanghui1，DU Zengli1，XUE Pei1，MA Zikun2

1 Department of Anesthesiology，2 Department of Orthopedics，the Fifth Clinical Medical College of Henan Universitey ofChinese Medicine（People's Hospital of Zhengzhou），Zhengzhou 450000，China

Abstract：Objective To analyze the correlation between ferroptosis and post operative cognitive dysfunction（POCD）in elderly patients with fractures.Methods A total of 120 elderly patients with fracture were divided into the control group and the POCD group according to whether POCD occurred，with 60 cases in each group.Basic data of the two groups were collected.The levels of nerve injury indicators[brain myelin basic protein（MBP），glial fibrillary acidic protein（GFAP）]，and fractures markers[glutathione peroxidase 4（GPX4），cyclooxygenase 2（COX2），long-chain acyl-CoA synthase 4（ACSL4）]were detected by enzyme-linked immunosorbent assay at 6 h after surgery.Logistic regression was used to analyze risk factors of POCD in elderly patients with fracture.The correlations between MBP，GFAP and GPX4，COX2 and ACSL4 were analyzed by Pearson correlation analysis.Receiver operating characteristic（ROC）curves were used to analyze predictive values of MBP，GFAP，GPX4，COX2 and ACSL4 levels to POCD.Results The age，proportion of general anesthesia，anesthesia time，intraoperative blood loss and MBP，GFAP，COX2，ACSL4 levels were higher in the POCD group than those in the control group（P＜0.05），while GPX4 was lower than that in the control group（P＜0.05）.The levels of MBP and GFAP were negatively correlated with levels of GPX4 in elderly patients with fractures，and positively correlated with levels of COX2 and ACSL4（P＜0.05）.Advanced age，general anesthesia，long duration of anesthesia，increased levels of MBP，GFAP，COX2 and ACSL4，and decreased level of GPX4 were independent risk factors for POCD in elderly fracture patients（Plt;0.05）.The critical values of GPX4，COX2 and ACSL4 for predicting POCD in elderly patients with fractures were"GPX4≤23.05µg/L，COX2≥20.35µg/L and ACSL4≥237.85µg/L，and the AUC were 0.869，0.736 and 0.841.The sensitivity was 76.67%，68.33%and 88.33%，and the specificity was 86.67%，78.33%and 75.00%，respectively.The diagnostic efficacy ofGFAP，COX2 and ACSL4 was higher than that of MBP and GFAP.Conclusion The incidence of POCD in elderly patients with fracture is associated with ferroptosis，and levels of GPX4，COX2 and ACSL4 have certain predictive value for the incidence of POCD after surgery in elderly patients with fracture.

Key words：fractures;postoperative cognitive dysfunction;ferroptosis;aged;glutathione peroxidase 4;cyclooxygenase 2;acyl-CoA dehydrogenase，long-chain

随着年龄增长，人体骨密度逐渐下降，骨折发生风险大大提高，目前骨折已经成为导致老年群体残疾和死亡的重要因素［1］。外科手术是骨折的主要治疗方法之一，有效的麻醉是保证手术顺利开展的前提，但老年骨折患者基础代谢能力较差，对手术操作、麻醉药物的耐受较差，术后极易出现各种并发症。术后认知功能障碍（post operative cognitive dysfunction，POCD）是一种以精神错乱、人格改变以及记忆受损为主要临床表现的中枢神经系统并发症，严重影响患者术后恢复，甚至导致死亡［2］。因此，探讨POCD的发病机制，并给予针对性预防管理极为重要。铁死亡是一种由铁依赖的氧化损伤引起的细胞死亡模式。有研究表明，神经退行性疾病和脑损伤患者中存在大量与铁和（或）氧化应激相关的病理性细胞死亡，抑制神经元铁死亡可有效改善患者术后认知功能［3］。但铁死亡标志物能否用于预测老年骨折患者POCD的发生尚不明确。本研究旨在探讨铁死亡与老年骨折患者发生POCD的相关性，为临床预防POCD提供参考。

1对象与方法

1.1研究对象选择2023年1月—12月于我院行手术治疗的老年骨折患者120例，其中男69例，女51例，年龄60～76岁，平均（67.29±4.85）岁。根据患者是否发生POCD分为对照组和POCD组，各60例。纳入标准：（1）年龄≥60岁；（2）经影像学检查确诊为骨折，且为单部位骨折；（3）骨折24 h内来院就诊；（4）符合手术适应证；（5）美国麻醉医师协会（ASA）麻醉分级为Ⅰ—Ⅲ级；（6）术前认知功能正常；（7）POCD组术后蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分＜26分［4］；对照组术后认知功能正常。排除标准：（1）严重颅脑外伤、脊柱损伤导致的神经功能障碍；（2）脑卒中病史、颅脑手术史；（3）合并其他严重器质性病变；（4）因失语、失明、失聪或文盲而无法完成相关问卷填写；（5）有严重术后并发症；（6）患老年痴呆或精神疾病；（7）恶性肿瘤；（8）有免疫功能障碍。本研究获得患者知情同意并签署知情同意书，经医院伦理委员会批准（批准号：2022110812）。

1.2研究方法

1.2.1一般资料收集使用自制调查问卷和查阅病历的方式收集2组患者一般资料，包括性别、年龄、体质量指数（BMI）、吸烟史、饮酒史、是否合并骨质疏松、骨折位置、ASA分级、麻醉类型、麻醉时间、术中出血量、术中是否使用右美托咪定或非甾体类抗炎药。

1.2.2酶联免疫吸附试验（ELISA）检测神经损伤和铁死亡标志物取患者术后6 h时的外周静脉血5 mL，3 000 r/min离心15 min，取上清液，采用ELISA检测神经损伤标志物脑髓鞘碱性蛋白（MBP）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP），铁死亡标志物谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、环氧合酶2（COX2）、长链酰基辅酶A合酶4（ACSL4）水平，检测试剂盒均购自北京百奥莱博科技有限公司。

1.3统计学方法采用SPSS 23.0软件分析数据。计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用Mann-Whitney U检验；相关性分析采用Pearson相关；影响因素分析采用Logistic回归分析；采用受试者工作特征（ROC）曲线分析MBP、GFAP、GPX4、COX2、ACSL4水平对老年骨折患者发生POCD的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 2组患者基线资料比较2组性别、BMI、吸烟史、饮酒史、合并骨质疏松、骨折位置、ASA分级、术中使用右美托咪定和非甾体类抗炎药比例差异均无统计学意义（P＞0.05）；POCD组年龄、全身麻醉比例、麻醉时间和术中出血量均高于对照组（Plt;0.05），见表1。

2.2 2组患者神经损伤和铁死亡标志物比较与对照组比较，POCD组MBP、GFAP、COX2、ACSL4水平升高，GPX4水平降低（P＜0.05），见表2。

2.3神经损伤与铁死亡标志物的相关性分析老年骨折患者MBP、GFAP水平与GPX4水平呈负相关，与COX2、ACSL4水平呈正相关（P＜0.05），见表3。

2.4老年骨折患者发生POCD的影响因素分析根据单因素分析结果，以老年骨折患者是否发生POCD（是=1，否=0）为因变量，以患者年龄、麻醉类型（全身麻醉=1，硬膜外麻醉=0）、麻醉时间、术中出血量、MBP、GFAP、GPX4、COX2和ACSL4水平为自变量，进行二元Logistic回归分析。结果显示，高龄、全身麻醉、麻醉时间长，MBP、GFAP、COX2、ACSL4水平升高和GPX4水平降低是老年骨折患者发生POCD的独立危险因素（P＜0.05），见表4。

2.5 GPX4、COX2、ACSL4预测老年骨折患者发生POCD的效能分析ROC曲线分析显示，GPX4、COX2、ACSL4预测老年骨折患者发生POCD的ROC曲线下面积（AUC）高于MBP和GFAP，其中以GPX4的AUC最高；ACSL4、GPX4的敏感度较高，GPX4、GFAP的特异度较高，见图1、表5。

3讨论

POCD是指术后发生的认知能力降低或丧失，其发生原因尚不明确。本研究结果显示，POCD组年龄高于对照组，且多因素分析显示高龄是老年骨折患者发生POCD的独立危险因素，与肖莹莹［5］研究结果基本一致。分析其原因为，随着年龄增大，患者机体代谢能力减弱，麻醉药物在体内的滞留时间延长，且机体中枢胆碱能系统功能逐渐减弱，相关神经元数目亦会逐渐减少，这均会导致患者认知调节能力下降，从而加大POCD的发生风险［6］。本研究结果显示，POCD组全身麻醉比例较高，全身麻醉是诱发POCD的另一危险因素，这与何丽丽等［7］研究结果相似。相较于全身麻醉，硬膜外麻醉能够阻滞外周神经传递，减少了全身炎症反应和应激反应对神经元的损害，且硬膜外麻醉可减少麻醉药物用量，加快麻醉药物代谢，从而降低麻醉药物对神经功能的持续影响［8］。而麻醉时间亦是影响老年骨折患者术后POCD的另一因素，这与王恒等［9］研究结果相似，麻醉药物对机体生理功能的负面影响随麻醉作用时间的延长而增大，且麻醉时间较长亦提示患者手术时间较长，由此对脑循环影响也较大，也会增大老年骨折患者POCD的发生风险［10］。

MBP是一种碱性蛋白，对维持正常的髓鞘结构与功能有重要意义。正常情况下，外周血中MBP水平较低，但神经损伤发生后，髓鞘分泌的MBP释放至外周血液中，导致外周血MBP水平上升。有研究显示，患者认知功能损害越严重，MBP水平越高［11］。而GFAP则是由神经前体细胞合成的一种酸性蛋白，其参与细胞骨架构成，较高水平的GFAP会破坏神经细胞的结构，导致神经功能障碍，从而发生认知功能损害［12］。本研究结果显示，POCD组MBP、GFAP水平均高于对照组，MBP、GFAP水平升高是老年骨折患者术后发生POCD的独立危险因素；且MBP、GFAP预测老年骨折患者术后发生POCD具有一定价值，这与Mirzaii-Dizgah等［13-14］研究结果一致。分析其原因为，麻醉药物会导致脑血流动力学和脑氧代谢发生改变，进而影响脑组织供血、供氧，而神经元对血氧水平较为敏感，脑血氧水平轻度下降就会导致神经元发生功能障碍甚至凋亡、坏死，进而导致MBP、GFAP进入外周血循环，而MBP、GFAP水平越高表明患者神经元损害越严重，故患者术后更易发生POCD。

铁死亡是一种新型的细胞调节性死亡形式，通过铁离子介导的脂质过氧化作用区别于细胞凋亡、坏死及自噬［15］。本研究结果显示，POCD组患者GPX4水平低于对照组，而COX2、ACSL4水平高于对照组，提示发生POCD的老年骨折患者铁死亡被显著激活；相关性分析结果显示MBP、GFAP水平与GPX4水平呈负相关，与COX2、ACSL4水平呈正相关，表明铁死亡激活水平与老年骨折患者术后认知水平存在密切关系，铁死亡激活水平越高，患者认知功能损害越严重。另外，ROC曲线分析结果显示，GPX4预测老年骨折患者发生POCD的临床价值较高，其预估临界值为≤23.05µg/L，敏感度为76.67%，特异度为86.67%，且GPX4的诊断效能高于MBP、GFAP等传统神经损害标志物，这与陈俊等［16］对脑卒中患者的研究结果较为相似。脂质过氧化积累是引发铁死亡的关键环节，谷胱甘肽是机体氧化/抗氧化体系的重要组成，其可有效阻断脂质过氧化积累；而谷胱甘肽的功能则依赖于GPX4，其可将还原型谷胱甘肽转化为氧化型，同时将脂质过氧化物还原为对应的醇或将游离的过氧化氢转化为水，GPX4水平降低会导致大量脂质过氧化物积累，从而加剧铁死亡，导致神经元线粒体缩小、膜密度增加、外膜破裂，最终导致神经元死亡，患者出现认知功能损害［17］。

本研究结果显示，COX2对老年骨折患者术后发生POCD具有较高预测价值，且COX2的诊断效能高于MBP、GFAP，这与Zhang等［18］研究结果一致。COX2是一种诱生型酶，铁死亡被激活后，其水平显著升高，首先在创伤部位加速花生四烯酸代谢，并通过加快前列腺素、前列环素大量合成和释放引发炎症级联反应，导致全身炎症反应发生，大量炎性介质通过血液循环进入颅内，导致神经元细胞炎性损伤加重，最终导致认知功能损害［19］。而Zhang等［20］研究结果则表明COX2信号通路还参与了小胶质细胞的极化作用，是导致神经功能损害的重要因素。

ACSL4亦是铁死亡的关键参与者。本研究结果显示，ACSL4预测老年骨折患者发生POCD的临床价值较高，其预估临界值为≥237.85µg/L，敏感度为88.33%，特异度为75.00%，其诊断效能高于MBP、GFAP；而An等［21］研究表明ACSL4介导的铁死亡参与了自发性2型糖尿病小鼠的认知功能损害。ACSL4实质为脂肪酸酰基辅酶A酯合成酶，广泛存在于肾上腺、卵巢、睾丸和脑组织等细胞中的线粒体、过氧化物酶体和内质网上，可与其他酶共同作用，诱导花生四烯酸和肾上腺酸形成参与铁死亡的唯一脂质过氧化底物，且ACSL4还可通过放大脂质过氧化进程加快脂质氢过氧化物合成，其水平直接决定了细胞铁死亡的敏感性，上调其水平可促使细胞脂质过氧化物生成增多，导致细胞膜通透性增强，进而加重神经元细胞的氧化应激损伤，最终导致POCD的发生［22］。

综上所述，发生POCD的老年骨折患者MBP、GFAP、COX2、ACSL4水平升高，GPX4水平降低；其中GPX4、COX2、ACSL4在预测老年骨折患者发生POCD中具有一定价值。但本研究纳入样本量较少，且仅对患者术后GPX4、COX2、ACSL4水平进行了监测，而术前指标可否用于预估老年骨折患者POCD的发生仍需探讨。

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（2024-10-14收稿2024-10-30修回）

（本文编辑陈丽洁）