哮喘患者吸入糖皮质激素治疗反应性研究现状与进展

【摘要】 支气管哮喘是一种常见的呼吸系统慢性疾病，控制哮喘最有效的药物是吸入糖皮质激素（ICS），通过有效抑制潜在气道炎症过程而控制哮喘症状。然而，哮喘作为一种异质性疾病，对这些药物的反应差或无反应的患者比例不在少数，反应的变异性可能归因于气道炎症的不同机制。目前ICS治疗哮喘的反应性差异机制尚不明确，研究提示患者ICS反应性受到多因素影响，本综述旨在哮喘患者ICS反应性评估、现状、影响因素及预测指标等方面进行总结叙述。

【关键词】 支气管哮喘 吸入性糖皮质激素 治疗反应性

Research Status and Progress of Inhaled Corticosteroids Treatment Responsiveness in Patients with Bronchial Asthma/MA Yulu， WU Chao. //Medical Innovation of China， 2025， 22（03）： -174

[Abstract] Bronchial asthma is a common chronic disease of the respiratory system， and the most effective medication for asthma control is inhaled corticosteroids （ICS）， which control asthma symptoms by effectively inhibiting underlying airway inflammatory processes. However， asthma， as a heterogeneous disease， has a significant proportion of patients who respond poorly or not to these drugs， and variability in response may be attributed to different mechanisms of airway inflammation. At present， the mechanism of ICS reactivity difference in asthma treatment is not clear， and studies suggest that patients' ICS reactivity is affected by multiple factors. This review aims to summarize the assessment， status quo， influencing factors and predictive indicators of ICS reactivity in patients with asthma.

[Key words] Bronchial asthma Inhaled corticosteroids Treatment responsiveness

First-author's address： Department of Postgraduate， Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.03.039

哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，其症状多表现为发作性喘息、胸闷、咳嗽，及可逆的气流限制，作为一种异质性疾病，具有不同的临床表型，儿童、青少年及中老年人均可广泛发病[1]。在过去10年中，哮喘患病率仍在增加，已经成为全球疾病负担的主要原因，2015年估计诊断哮喘群体约为3.58亿人，其中中国约有

3 000万人，死亡人数为40万，预计到2025年将达到4亿例，此外，哮喘也是24岁以下和50岁以上年龄组疾病负担最多的30种疾病之一[2]。这导致大量的医疗支出和总体经济负担增加，同时严重影响哮喘患者的工作、学习甚至日常生活。

吸入糖皮质激素（ICS）是慢性持续性哮喘患者的主要治疗方法，多个国际指南推荐选择ICS治疗在缓解哮喘症状、改善肺功能、降低哮喘发作的住院风险等方面，表现出ICS在抑制炎症的有效性[1]。然而，哮喘患者控制不佳的情况不在少数，治疗无反应或反应性差，尤其是当以中高剂量给药时[3]，其中哮喘具有典型的表型异质性及遗传和环境风险因素间的复杂交叉作用可能是导致ICS反应性差异的原因之一[4]。我们在前期的研究中，构建了ICS反应性预测模型来帮助实现哮喘患者的精准医疗的目的。本综述在哮喘患者ICS治疗反应性相关现状、影响因素及预测指标进行一个总结概述。

1 糖皮质激素的作用机制

糖皮质激素和糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）结合后易位到细胞核并调节数千个基因的转录，从而发挥其炎症抑制的生理和药理作用[5]。大多数哮喘患者有潜在的免疫介导的炎症，目前哮喘通常分为三种主要的免疫病理表型：嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型和粒细胞型，多种细胞炎症基因的表达上调被作为哮喘主要炎症特征，糖皮质激素介导基因转录的反式激活和反式抑制作用而下调基因表达[6]，最后发挥抗炎和免疫抑制作用。

在细胞水平上，哮喘因嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞等多种免疫炎性细胞的数量增加而发生气道阻塞[7]，这已经得到100多年的重视。糖皮质激素通过减少促炎细胞因子的分泌及抑制趋化介质和黏附分子的产生，并诱导部分免疫细胞凋亡，最终减少哮喘发作，提高哮喘生活质量[8]。

2 吸入糖皮质激素治疗反应性

目前哮喘指南提及治疗反应性表达为症状好转、肺功能改善、恶化减少等多方面的系统评估。哮喘控制目标应实现常规哮喘控制，活动限制好转，防止哮喘恶化，并减少肺功能下降，尽量降低药物副作用的风险[9]。对于ICS反应性，尤其是哮喘儿童，可能治疗依从性差、药物不敏感等因素目前没有统一的标准，因为许多哮喘儿童临床指标处于正常范围内，但他们的症状仍然控制不佳，有显著恶化[10]。研究表明，可结合对症状控制、生活质量、气道炎症、恶化和气流阻塞等领域的改善进行ICS反应性综合分析[11]，实现治疗反应全面评估。通常认为哮喘患者症状的好转对治疗有效和ICS反应性敏感，但存在部分患者对症状的不敏感，所以单一的症状只是哮喘控制的部分组成，研究通过界定症状、支气管扩张试验（BDT）和呼出气一氧化氮分数（FENO）的气道可逆性可用于联合评估哮喘ICS治疗反应性[12]。

3 吸入糖皮质激素治疗反应性现状及其影响因素

3.1 吸入糖皮质激素治疗反应性现状

ICS是哮喘治疗的支柱，可改善生活质量、降低哮喘恶化率和死亡率。尽管对大多数患者有效，但部分患者在接受高剂量药物治疗后仍表现反应性差，哮喘控制不佳[7]。研究提示，支气管上皮细胞从遗传基因方面影响ICS的转录组反应，ICS反应基因低表达的患者，特别是那些被诊断为严重哮喘的患者，表现出较差的肺功能和生活质量[13]。全基因组关联研究（GWAS）揭示，受到药物遗传学变异影响，ICS的临床疗效反应表现明显差异，尤其在种族中显示出特异性[4]。总结说，ICS治疗反应性在遗传基因因素影响下，部分患者对反应变化大。

长期哮喘ICS治疗后控制不佳，一部分患者发生糖皮质激素耐药（steroid resistance，SR），这被认为是治疗失败的最重要原因。这类患者通常有持续性气道炎症、长时间的大剂量ICS治疗容易发生不良副作用[14]。因此，准确预测哮喘患者的ICS反应非常重要。2型气道细胞因子活性的增加，包括白细胞介素（IL）-4、IL-5和IL-13，是哮喘的生物学机制[7]。2型气道炎症通常对ICS敏感，但2型炎症作为接受高剂量ICS的患者的哮喘机制尚不确定。有研究表明，许多哮喘患者通过ICS治疗后，仍存在持续性2型气道炎症，多表现为高龄、严重哮喘患者，可见深入研究ICS反应性问题是目前一个需解决的问题[15]。一项研究显示，通过估算哮喘控制不佳患者的医疗保健支出发现，随着年龄的增长，发生生活质量恶化并被诊断患有抑郁和焦虑的患者比例明显升高[16]。哮喘治疗反应性差的患者，在医疗保险资助的医疗服务和药物方面存在巨大的经济负担。

3.2 吸入糖皮质激素治疗反应性影响因素

尽管ICS已被确定为慢性持续性哮喘的一线治疗，但对ICS治疗的反应表现出显著异质性，其中对治疗无反应者和高反应者都有很大比例[17]。哮喘患者ICS治疗反应的这种广泛变异性，受到多种因素的影响。例如，由于依从性差ICS使用不足的情况很常见，导致临床疗效不佳，吸入疗法选择的差异可能导致哮喘疗效控制不同[18]。对ICS治疗反应不佳的一个潜在解释可能是ICS的处方剂量欠佳，尤其是在幼儿中，达到远端气道的药物量可能明显不达标。此外，许多哮喘患者因无法正确使用吸入器或害怕ICS不良反应而自行减药[19]。

哮喘患者合并症的管理，需要引起重视。研究提示，超重和肥胖与哮喘的一种严重表型相关，对哮喘患者ICS的反应发挥反向作用，通过减肥可能恢复ICS的抗炎作用。同时，肥胖患者ICS反应低下可能因维生素D缺乏[20]。事实上，尽管是被动吸烟，也会导致ICS的反应降低，症状加重[21]。以上因素多为可逆的，通过哮喘患者的控制或改变可能改善ICS反应性。

然而，其反应性还受到多种不可变因素的影响。首先，遗传变异能部分解释哮喘治疗反应的异质性。先前的研究表明，由于基因的差异，表现在哮喘患者免疫系统炎症富集产生不同的炎症表型，造成ICS反应性差异，深入挖掘差异明显的基因可能提示新的治疗靶点[22]。事实上，各种潜在的遗传因素与ICS的反应相关，并且它们可用于预测哮喘患者对ICS的个体治疗反应，在确定的基因中，ICS反应差异受到T-box 21（TBX21）和IgE受体II的Fc片段（FCER2）变异介导哮喘中的炎症机制变化影响[23]。在一项研究中，通过RNA测序分析，发现一个变异体rs3827907，它似乎影响多个人群对ICS治疗的反应，并可能通过嗜酸性粒细胞介导其作用[24]。

哮喘包括具有不同潜在病理生理机制的广泛异质性疾病亚型。例如，气道嗜酸性粒细胞炎症是哮喘的一个核心特征，主要由2型反应驱动，其中，血嗜酸性粒细胞计数的差异可能预示哮喘控制情况[25]。哮喘患者治疗反应的不同可以将治疗反应与患者特征和生物标志物联系起来。有研究发现，哮喘患者的嗜酸性粒细胞计数值和变异性高于普通人群，具有统计学意义，因此血液嗜酸性粒细胞计数可能预测哮喘患者对ICS和特定生物疗法的反应[26]。

哮喘对治疗的反应还受到种族和民族影响。对比其他种族，墨西哥裔美国人对ICS的反应可能会增强[27]。早期证据表明，气道微生物组与ICS的生理反应之间存在一定联系，上呼吸道微生物组的多样性可能干预ICS治疗哮喘后的疗效[28]。此外，ICS的长期使用可能会出现与药物相关的不良事件，包括骨质疏松症和骨折、儿童生长速度降低、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、白内障和青光眼、糖尿病、呼吸道感染等，将严重影响治疗反应，不利于哮喘的控制[29]。

4 吸入糖皮质激素治疗反应性的预测指标

ICS的反应的不均匀，且具有明显的个体差异性，因此确定对ICS反应良好或更差的患者成为一个待解决的问题。目前哮喘治疗指南中，推荐综合评估症状、肺功能和恶化频率调整治疗策略。然而，在不同哮喘患者中各个情况可能有所不同[22]。因此，肺功能和过敏性炎症标志物水平可作为预测指标预测对ICS的反应。在哮喘诊断及与治疗反应相关的生物标志物，有利于哮喘患者的个性化管理[30]。使用特征性生物标志物（FENO、血液嗜酸性粒细胞）的综合评估，作为ICS反应性的预测因子已被研究证实[31]。FENO主要用作对ICS反应的预测指标、监测依从性和作为未接受ICS患者的诊断工具，同时研究也显示，较高水平的FENO与更多的发作次数和肺功能下降有关[32]。FENO因为非侵入性、易于评估、快速标记等优势被广泛应用于哮喘患者多方面评估[33]。

大部分哮喘患者可归因于嗜酸性粒细胞性气道炎症。ICS在对抗2型气道炎症驱动的炎症方面特别有效，其特征是肥大细胞和嗜酸性粒细胞气道浸润[34]。研究表明，血液和痰中嗜酸性粒细胞计数较高可以预测新诊断哮喘患者对ICS治疗反应[35]。因此血液和痰中嗜酸性粒细胞计数可能是ICS反应的有效预测指标，有助于明确ICS治疗剂量。既往研究提示通过在高水平痰嗜酸性粒细胞患者和低水平患者中比较对ICS治疗反应发现，在痰嗜酸性粒细胞水平高的患者中，ICS的反应明显高于安慰剂的反应（74% VS. 26%）[36]。哮喘患者嗜酸性粒细胞差异同ICS治疗反应之间存在明显关联，这可能归因于气道炎症免疫分型的结果。因此，越来越多的研究者基于哮喘特征及生物标志物开发ICS反应性预测模型以指导临床医生选择最有可能、快速缓解患者症状并改善哮喘控制的ICS药物[37]，并有可能为个性化治疗决策提供信息。

5 总结与展望

总结来说，ICS是治疗慢性哮喘的基石，通过多种分子机制抑制炎症。根据基线特征系统性评估 ICS反应性，从而确定最有可能从ICS治疗中受益的患者。哮喘对ICS反应的异质性存在，受到多种因素影响而导致反应性不同。很少有生物标志物在治疗前表明有良好的反应。通过使用生物标志物如血液或痰液嗜酸性粒细胞、呼出一氧化氮分数来预测ICS反应，并已成主要用作研究的工具，帮助实现哮喘个性化治疗。目前关于哮喘ICS治疗反应性的机制和预测指标尚未完全明确，笔者认为基于哮喘临床特征深入研究并开发ICS反应性预测模型可能是未来哮喘精准化治疗的切入点。

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（收稿日期：2024-05-13） （本文编辑：田婧）