2型糖尿病的内脏型肥胖患者中骨量变化的机制研究及相关治疗

【摘要】 内脏型肥胖及2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的患病率随着我国生活和经济的发展、老龄化趋势的严峻在不断上升，对人们的健康及生活质量产生了严重的影响。两者均可对骨骼健康造成严重破坏，从而引发骨质疏松症（osteoporosis，OP）。除了人们熟知的遗传因素、生活方式、饮食习惯、性激素、年龄等可以影响骨骼健康以外，本文将从脂肪因子、肌因子、骨因子、肝因子和炎症细胞因子等几方面来阐述内脏型肥胖对T2DM患者骨量变化的影响，并对内脏型肥胖的诊断及T2DM肥胖患者的相关治疗进行综述。

【关键词】 内脏肥胖 2型糖尿病 机制 骨密度

Mechanism of Bone Mass Change in Patients with Visceral Obesity in Type 2 Diabetes Mellitus and Related Treatments/ZHENG Yuduan， Abulaiti Aizezi. //Medical Innovation of China， 2025， 22（03）： -180

[Abstract] The prevalence of visceral obesity and diabetes mellitus type 2 （T2DM） is increasing with the development of China's life and economy and the severity of the aging trend， which has a serious impact on people's health and quality of life. Both can wreak havoc on bone health， leading to osteoporosis （OP）. In addition to the well-known genetic factors， lifestyle， dietary habits， sex hormones， age， etc.， which can affect bone health， this article will elaborate on the effects of visceral obesity on bone mass changes in patients with T2DM from the aspects of fat factor， muscle factor， bone factor， liver factor and inflammatory cytokine， and review the diagnosis of visceral obesity and the related treatment of patients with T2DM obesity.

[Key words] Visceral Obesity Type 2 diabetes mellitus Mechanism Bone mineral density

First-author's address： Graduate School of Xinjiang Medical University， Urumqi 830017， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.03.040

肥胖作为全球主要的公共卫生疾病之一，其患病率也在稳步上升。在我国，东北和西北地区患病率较高，东南地区较低[1]，其中内脏型肥胖比例逐年增加。内脏肥胖是许多疾病的危险因素，如2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、心血管疾病、代谢综合征及肺癌等。据2019年国际糖尿病联盟报告，我国20～79岁人群糖尿病约1.4亿例，患病率约10.6%，其中90%以上为T2DM[2]。在一项对57个国家人口调查中发现，肥胖患病率约为21.0%，糖尿病患病率约为9.3%[3]，且T2DM患病率随着肥胖人数增多而逐渐增加，尤其是内脏脂肪面积（visceral fat area，VFA）高的人群。长时间血糖控制欠佳的T2DM患者容易并发骨质疏松症（osteoporosis，OP），其中VFA与OP及脆性骨折风险均呈正相关。椎体骨折最常见，但是髋部骨折可能更为严重。总之，肥胖与T2DM及其骨骼健康密不可分，尤其是内脏型肥胖。

1 内脏型肥胖的诊断方法

我国关于诊断内脏型肥胖大概有如下几种方法，如人体测量学参数、计算机断层扫描（computed tomography，CT）与磁共振扫描（magnetic resonance imaging，MRI）、双能X射线吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）、人体三维光学扫描法、人体三维光学扫描法、超声、生物电阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）等。常用于诊断腹型肥胖的人体测量学指标有腰围、腰高比、臀围和腰臀比等[4]。我国将腰围男性≥90 cm、女性≥85 cm作为内脏型肥胖的诊断标准，虽然比较直观，但是并不能明确机体组织构成，具有一定的局限性。利用定量CT或MRI作为内脏型肥胖的“金标准”[5]，但因是有创检查且花费昂贵，故临床上并不常规使用。DXA辐射和价格相对较低，测定的准确性及对代谢性疾病患病风险预测性较好，在临床工作及大样本研究中可以广泛使用。BIA准确性好、无创、相对准确，并且低成本更易于推广，但是也有一个明显的缺点，可能受到性别、年龄、自身情况等因素影响。综上，在我们临床工作中，具体采用哪种测量方法，需要我们根据病人经济情况、准确性、便捷性及最小伤害原则等多方面进行综合考量。

2 内脏型肥胖与T2DM患者骨量变化

内脏型肥胖与OP均是重大公共卫生健康问题，对我国已造成了不小的经济负担。OP是一种以骨量减少、骨组织细微结构改变、骨脆性增加和骨折易感性为特征的全身性疾病。有研究显示VFA值越高，髋部T评分越低，患OP及骨折的风险会大大增加，也会增加患者的死亡率[6]。其中在不同性别中VFA对骨骼的危害也是有所不同的，尤其是绝经后女性。雌激素即能促进成骨分化和成熟，又能诱导破骨细胞凋亡。雌激素通过与重塑DNA甲基化和组蛋白尾部翻译后修饰的酶相互作用，在脂肪基因的遗传调控中发挥关键作用[7]。在内脏肥胖的绝经后女性中，VFA越高，雌激素越低，芳香化酶的表达越低，同时身体脂肪含量和分布均会发生改变，脂肪向躯干、内脏和上臂转移，对骨密度（bone mineral density，BMD）产生负面影响[8]。

除了众所周知可以影响BMD的因素，如遗传因素、生活方式、饮食习惯、年龄以外，脂肪因子[如瘦素、脂联素（adiponectin，APN）、抵抗素、白脂素]、肌因子（如鸢尾素、白细胞介素-13、白细胞介素-15）、骨因子[如骨钙素（osteocalcin，OC）、骨桥蛋白、骨硬化素、成纤维细胞]、肝因子[如成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）、胎球蛋白A和B、硒蛋白P]、炎症细胞因子[如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6]等均与内脏型肥胖及骨骼健康联系颇深[9]。下面将从五个方面阐述对内脏型肥胖的T2DM患者骨密度造成影响的具体机制。

2.1 APN和瘦素

内脏脂肪组织能产生脂源性因子来介导慢性炎症，如APN和瘦素。APN主要调节葡萄糖调节和脂肪酸分解代谢。尽管APN是在脂肪组织中产生的，但在肥胖时会减少[10]。体内研究表明，APN缺乏的小鼠骨量减少，VFA增加。体外研究的证据表明，APN作用于核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和p38信号通路抑制破骨细胞形成[11]。但是APN对骨代谢的影响结果并不一致，与APN的骨合成代谢作用相反，一些研究表明APN可抑制成骨细胞的分化。有文献表明，在一组新诊断为T2DM的绝经后妇女的随访研究中，全身、腰椎和全髋BMD每年分别下降0.4%、0.2%和1.0%，血清APN与BMD呈负相关。一项大型前瞻性研究也表明，APN水平与男性BMD呈负相关[12]。反之，APN与脂联素受体（adiponectin receptor，AdipoR）1和2结合，其受体具有神经酰胺酶的活性，与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、细胞凋亡和动脉粥样硬化具有密切关系。成骨细胞中AdipoR1也可能通过抑制Wnt抑制剂硬化蛋白刺激氧化磷酸化来增加骨分化。据报道APN可增强软骨形成，通过上调Ⅱ型胶原、Runt相关转录因子2（runt related transcription factor 2，Runx2）并增加增殖、蛋白聚糖合成和最终基质矿化来诱导分化[13]。总之，APN在骨稳态中产生积极影响的说法占大多数。

瘦素是一种通过控制食欲和葡萄糖代谢来调节能量摄入和支出的关键激素，VFA越高瘦素分泌越多。瘦素缺乏或抵抗会导致食物摄入不受控制、肥胖和T2DM。它主要由脂肪细胞分泌，瘦素水平与体内脂肪总量成正比，女性比男性高两倍，分泌量比男性高1/3[14]。瘦素对骨骼的影响既有正向作用也有负向作用。研究表明其能够减少破骨细胞的形成，使基质细胞向成骨细胞分化增多，使BMD升高。同时又可以通过激活骨髓基质细胞中的Jak2/Stat3信号传导来减少骨形成[15]。因此，我们仍需要大型前瞻性纵向研究和临床试验来研究APN、瘦素对骨骼健康和骨折风险的调节作用。或者在将来可以将APN和瘦素用于预测T2DM肥胖人群中的OP发生率及骨折风险。

2.2 抵抗素

在小鼠研究和人类研究中显示抵抗素是一种与IR增加相关的关键脂肪因子，通过抑制胰岛素信号转导通路产生IR[16]。人抵抗素在脂肪组织、肝脏、胰岛细胞、骨骼肌细胞、单核和巨噬细胞中均可表达，在后者表达更为丰富，主要存在于白色脂肪组织中。在内脏肥胖人群中，抵抗素随之增加。在一项持续性八周的高胆固醇饮食喂养的雌性大鼠研究中显示，抵抗素与肥胖、血脂及动脉粥样硬化呈正相关[17]。据报道，抵抗素还可通过NF-kB途径上调巨噬细胞和肝星状细胞中促炎细胞因子的表达[18]。有临床研究结果表明，抵抗素是绝经后女性BMD的预测因子，抵抗素浓度是BMD的独立危险因素。但是也有研究显示内脏肥胖并不影响患有绝经后OP的肥胖女性抵抗素的分泌[19]。在T2DM肥胖患者中，对于抵抗素对调节是骨代谢积极作用还是负面作用，目前国内外研究较少且说法并不一致，需要我们未来进一步探索。

2.3 鸢尾素

鸢尾素是一种肌因子，在小鼠和人类的运动时骨骼肌会大量产生，作用于白色脂肪细胞，激活p62/核因子E2相关因子2/血红素氧合酶-1相关通路，导致其转分化为棕色脂肪[20]。目前发现整合素αV/β5可能是鸢尾素在脂肪和骨细胞上的受体，其他受体有待进一步探索。鸢尾素最初在2002年在小鼠肌肉组织中最先发现，随后在大鼠和人的血浆中也被发现。它由含有纤连蛋白Ⅲ型结构域5的蛋白水解裂解产生，可能通过刺激成骨细胞生成和抑制破骨细胞分化建立“新平衡”来保护骨微结构[21]。纤连蛋白Ⅲ型结构域5分布面极广，在骨骼肌组织中高表达，在大鼠中约占72%。鸢尾素可以调节血糖稳态、抑制胰岛β细胞凋亡、增加骨骼肌和脂肪组织葡萄糖摄取以及抑制脂肪堆积。一项横断面和病例对照研究表明，绝经后妇女中，内脏型肥胖人群的鸢尾素浓度越低，与髋部骨折和OP风险越大。骨折愈合过程中也发现血浆鸢尾素水平增加，也表明鸢尾素对骨形成有积极作用，能够促进骨骼健康。故鸢尾素未来或许可以成为预防及治疗的新方向。

2.4 骨钙素

骨钙素由成骨细胞产生和分泌，是骨形成和骨转换的生化标志物和骨基质中最丰富的非胶原蛋白之一，它与胰岛素和APN的分泌以及内脏肥胖密切相关。骨钙素是一种维生素K依赖性蛋白，而维生素K是骨钙素羧化的重要辅助因子，又称作γ-羧基谷氨酸蛋白。骨钙素有两种形式，即羧化和非羧化[22]。在胰岛素的影响下，成骨细胞产生骨钙素，通过维生素K依赖性机制羧化，并在骨基质中积累，从而增强BMD。骨钙素含有三种γ-羧基谷氨酸残基，在骨吸收过程中，γ-羧基骨钙素脱羧成为非羧基骨钙素，与成骨细胞内胰岛素信号密切相关[23]。骨钙素通过刺激胰腺中胰岛素的表达以及脂肪细胞中APN的表达来调节葡萄糖稳态，增强胰岛素敏感性，从而改善葡萄糖不耐受。Lee等[24]证明，缺乏骨钙素的小鼠表现出高血糖、肥胖、β细胞增殖减少、葡萄糖不耐受和IR。一项研究发现，肥胖组骨钙素明显低于正常体重和超重组，骨钙素与腰围、胰岛素抵抗指数、VFA独立相关，并呈负相关[25]。以上都说明了血清骨钙素水平与VFA及T2DM息息相关，同时对骨代谢调节有积极作用。

2.5 FGF21

FGF21的主要功能是通过内分泌等途径调节体内碳水化合物和脂质的能量代谢，使得FGF21在代谢性疾病的治疗中具有潜在的临床价值[26]。FGF21及其受体通过多种信号通路发挥骨稳态调节作用，多在空腹状态下，调节白色脂肪组织中的脂肪分解，增加肝脏中的脂肪酸氧化，改善葡萄糖耐量及IR。有证据表明，肥胖是一种FGF21抵抗状态，无论是在信号传导水平还是转录水平，随着FGF21增加，这种肝因子的生物学效应并未体现。一些基于动物的研究报道，FGF21通过增加过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferator activated receptor gamma gene，PPARg）的活性对骨产生间接影响，被认为是骨吸收的重要机制。在FGF21转基因小鼠中，FGF21过表达刺激骨髓前体细胞的脂肪生成，抑制成骨细胞活性，并通过增强骨髓间充质干细胞中的PPARg活性来增加破骨细胞活性[27]。由于骨形成减少和骨吸收增加，这导致骨密度下降、骨量显著流失及骨脆性增加。目前FGF21在骨稳态调节过程中的作用及其发生发展的机制尚未完全阐明，值得我们进一步探索。

2.6 炎症细胞因子

内脏型肥胖患者体内免疫细胞代谢失调，使巨噬细胞和淋巴细胞在内的促炎免疫细胞在内脏脂肪组织中积累，驱动炎症，并且两者之间是相互的，炎症因子的过度释放也会加剧T2DM患者VFA的累积，后者的增多也会引起机体产生慢性低度炎症的状态。有研究发现，TNF-α具有极强的促进骨吸收的细胞的能力，VFA中白色脂肪组织表达关键炎症趋化因子TNF-α可以通过促进胰岛素受体底物蛋白的丝氨酸磷酸化以促进IR从而降低了胰岛素作用，并通过NF-κB信号通路上调硬化素的表达，从而导致骨质流失[26]。白细胞介素-6与其作用类似，可通过激活RANK-RANKL-OPG轴[包括骨保护素（osteoprotegerin，OPG）、核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator of NF-kappa B ligand，RANKL）和核因子-κB受体活化因子（receptor activator of NF-kappa B，RANK）]，促进破骨细胞分化并刺激其骨吸收活性从而使骨量流失[28]。所以抗TNT-α疗法现也可用于对炎症性疾病的治疗，通过抑制破骨细胞从而改善骨骼健康。

3 内脏型肥胖的T2DM 患者的疾病健康管理

3.1 非药物治疗

首先，T2DM患者需严格控制体重，特别是减少VFA的积累，同时适当增加肌肉含量，可以逆转或减缓病程，同时减少并发症的发生。即使患者BMI不超标，也应重视VFA和内脏脂肪指数（visceral fat index，VFI）的评估。非药物治疗主要生活方式干预，如行为疗法、运动和饮食疗法。患者应该针对性地进行肌肉训练，选择高强度的地面运动，多进行有氧和阻力运动。有学者通过动物实验对比单纯减少饮食和运动对大鼠骨组织影响，结果发现单纯减少饮食未能对骨量及BMD值产生影响，富含元素钙高蛋白饮食联合中等强度运动对肥胖大鼠的胫骨BMD起到积极作用。所以一味减少食物摄入也可取，需在控制摄入同时调整饮食结构，增加高营养价值的食物，减少脂肪，碳水类，采用多食少餐的进食方式。

3.2 药物治疗

有文献表明，有些降糖药物既能有效降低血糖，同时也积极减少了T2DM合并肥胖患者中OP的发生率，如磺脲类、二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP4）类、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二甲双胍等药物。在一项病例对照研究中，OP组和年龄、性别和饮食状况匹配的对照组对对比显示应用磺脲类药物对骨骼健康具有显著的保护作用，可将患OP风险降低约84%[29]，但值得注意，也增加了低血糖和跌倒导致骨折的风险。DPP-4抑制剂是一种新发现的脂肪因子，起源于成熟脂肪细胞。关于它对骨骼健康影响并不一致。在成骨细胞中，沙格列汀和阿格列汀治疗能够调节经典和非经典Wnt通路以及Runx2信号传导，从而导致基质沉积和矿化的变化。在破骨细胞中，它又可以减少脂多糖和RANKL诱导的破骨细胞形成和活化[30]。在T2DM动物实验中，西格列汀治疗喂食高脂饮食的小鼠显著改善雌性小鼠的椎骨体积骨矿物质密度和小梁结构。我们还观察到西格列汀对高脂饮食小鼠的积极作用，改善了骨骼质量。相比之下，DPP-4抑制剂效果并不明显。在最近的研究报道中发现胰高血糖素样肽-1受体激动剂，如利拉鲁肽具有降糖减重功能同时具有改善骨代谢效果，这种对骨代谢积极作用在一定程度上也缓解了糖尿病性骨质疏松症，但是具体机制尚未明确。可能与利拉鲁肽对间充质干细胞谱系相关并通过提高了OPG/RANKL比值作用于成骨细胞，抑制破骨细胞活性，从而促进骨形成相关。我们熟知的二甲双胍在体外被证明对骨骼健康有益，但缺乏体内证明这种作用[31]。综上所述，如若能进一步明确上述类药物对与骨代谢的影响，就可以作为新的靶点及治疗思路，进一步改善T2DM中肥胖人群患OP的问题，给个人及国家带来有利的影响。

4 总结与展望

综上所述，上述肥胖诊断方法各有其优缺点，在临床工作中我们需要根据实际情况来选择最适合患者的方式，尽量做到“早发现，早诊断，早治疗”。众所周知T2DM患者除了需要控制好血糖以外，还需要控制体重，特别是减少内脏脂肪在人体内的积累。自我的体重管理应该作为糖尿病治疗的基石贯穿始终。内脏肥胖除了与心血管、代谢、恶性肿瘤相关，本文显示与T2DM患者的骨代谢及OP的发生和发展也密不可分。造成这种现象与内脏脂肪与皮下脂肪的含量和分布及内分泌活性差异息息相关。我们已经得知的主要机制包括脂联素、瘦素、抵抗素、鸢尾素、骨钙素、FGF21、炎症细胞因子等方面，将来我们需要更多的基础研究和临床多中心、大样本的前瞻性研究来加强验证并探索到新的机制及治疗靶点。以便提高疾病早期诊断率，改善内脏肥胖T2DM人群的治疗效果，减轻个人及国家的健康问题带来的负担，促进人们生活健康。

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（收稿日期：2024-06-05） （本文编辑：田婧）