LSM、FIB-4与不同抗肝纤维化慢性乙型肝炎患者的肝脏Ishak评分相关性研究

【摘要】 目的：比较不同抗肝纤维化治疗的慢性乙型肝炎患者（chronic hepatitis B，CHB）肝硬化程度（liver stiffness measurement，LSM）、4因子纤维化指数（fibrosis-4 index，FIB-4）与肝纤维化病理分期（肝脏Ishak评分）的相关性。方法：选取宜春市人民医院2022年1月—2023年6月收治的CHB患者137例进行回顾性研究，患者均行肝穿刺活检，通过Ishak评分系统将患者分为抗肝纤维化组（n=92）和未抗肝纤维化组（n=45），制定不同抗肝纤维化方案治疗半年，将抗纤维化组患者根据治疗方案不同分为鳖甲软肝片组（n=34）、大黄蛰虫片组（n=30）、扶正化瘀胶囊组（n=28）。对各组患者采用FibroTouch-B检测LSM，全自动血细胞分析仪检测血小板（platelets，PLT），全自动生化检测仪检测血清丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST），根据FIB-4=（年龄×AST）/（PLT×ALT1/2）计算FIB-4，并进行比较。采用Spearman分析不同抗纤维治疗的CHB患者中LSM、FIB-4与肝脏Ishak评分的相关性。结果：抗纤维组与未抗纤维化组性别、年龄、PLT、ALT、LSM比较差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；抗纤维组AST、FIB-4均高于未抗纤维化组（Plt;0.05）；治疗后，鳖甲软肝片组、大黄蛰虫片组、扶正化瘀胶囊组LSM、FIB-4及Ishak评分比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；在鳖甲软肝片组中LSM与肝脏Ishak评分呈正相关（Plt;0.05），在扶正化瘀胶囊组中FIB-4、LSM与肝脏Ishak评分呈正相关（Plt;0.05），在大黄蛰虫片组中LSM、FIB-4与肝脏Ishak评分无相关性（Pgt;0.05）。结论：不同抗肝纤维化治疗方案对CHB患者的肝硬化评估存在差异。抗纤维化组的AST和FIB-4指数较未抗纤维化组显著升高。在鳖甲软肝片组中，LSM与肝脏Ishak评分呈正相关；扶正化瘀胶囊组则发现FIB-4和LSM与Ishak评分呈正相关，而大黄蛰虫片组未见相关性。不同治疗方案对肝硬化评估的影响不同。

【关键词】 4因子纤维化指数 慢性乙型肝炎 肝纤维化 Ishak评分

Study on the Correlation between LSM， FIB-4， and Liver Ishak Scores in Patients with Chronic Hepatitis B Undergoing Different Anti-hepatic Fibrosis Treatment/WANG Kun， JIE Fangrong， PAN Jinping， SUN Xiuguang. //Medical Innovation of China， 2025， 22（01）： 0-082

[Abstract] Objective： To compare the correlation between liver stiffness measurement （LSM）， 4-factor fibrosis index （FIB-4）， and liver fibrosis histological staging （liver Ishak scores） in patients with chronic hepatitis B （CHB） undergoing different anti-fibrotic treatments. Method： A retrospective study was conducted on 137 CHB patients treated at Yichun People's Hospital from January 2022 to June 2023. All patients underwent liver biopsy， and were classified into the anti-fibrotic treatment group （n=92） and the non-anti-fibrotic treatment group （n=45） based on the Ishak scoring system. The anti-fibrotic group was further divided into three treatment subgroups： Biejia Ruangan Tablets group （n=34）， Dahuang Zhechong Tablets group （n=30）， and Fuzheng Huayu Capsules group （n=28）. For all groups， the FibroTouch-B was used to measure LSM， an automatic blood cell analyzer to count platelets （PLT）， and an automatic biochemical analyzer to test for serum alanine aminotransferase （ALT） and aspartate aminotransferase （AST）. The FIB-4 index was calculated as （age×AST）/（PLT×ALT1/2）. The results were compared， and the Spearman test was used to analyze the correlation between LSM， FIB-4， and liver Ishak scores in CHB patients under different anti-fibrotic treatments. Result： There were no significant differences in gender， age， PLT， ALT， and LSM between the anti-fibrotic and non-anti-fibrotic groups （Pgt;0.05）. However， AST and FIB-4

were higher in the anti-fibrotic group compared to the non-anti-fibrotic group （Plt;0.05）. After treatment， there were no significant differences in LSM， FIB-4， or Ishak scores among the three treatment subgroups （Pgt;0.05）. In the Biejia Ruangan Tablets group， LSM was positively correlated with the Ishak score （Plt;0.05）. In the Fuzheng Huayu Capsules group， both FIB-4 and LSM showed a positive correlation with the Ishak score （Plt;0.05）， while in the Dahuang Zhechong Tablets group， no significant correlation was found between LSM， FIB-4， and the Ishak score （Pgt;0.05）. Conclusion： Different anti-fibrotic therapies have varying effects on the assessment of liver cirrhosis in CHB patients. AST and FIB-4 levels are significantly higher in the anti-fibrotic treatment group. In the Biejia Ruangan Tablets group， LSM is positively correlated with the Ishak score， while in the Fuzheng Huayu Capsules group， both FIB-4 and LSM were positively correlated with the Ishak score. However， no significant correlations were found in the Dahuang Zhechong Tablets group. These findings suggest that different treatment regimens have different effects on the assessment of cirrhosis.

[Key words] 4-factor fibrosis index Chronic hepatitis B Liver fibrosis Ishak score

First-author's address： Department of Hepatology， Yichun People's Hospital， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.01.018

随着世界卫生组织提出“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）及其引发的肝纤维化问题引起全球关注[1]。肝纤维化是慢性乙型病毒性肝炎病情进展的标志，其早期诊断和治疗对防止肝硬化和肝癌至关重要[2]。近年来，无创检测技术FibroTouch及4因子纤维化指数（fibrosis-4 index，FIB-4）因其操作简便、风险低，成为肝纤维化评估的重要工具。FibroTouch通过测量肝硬度间接评估肝纤维化[3]，FIB-4指数则结合年龄、血小板计数和肝功能测试为肝纤维化提供了另一种无创评估方法[4]。然而，肝脏Ishak评分系统，通过直接观察肝脏组织病理变化，仍是评估肝纤维化程度的“金标准”。尽管已有多种药物和生物治疗方法应用于临床，现有研究往往缺乏对肝硬化程度（liver stiffness measurement，LSM）、FIB-4指数与Ishak评分相关性的深入分析，限制了这些工具的精确度和广泛适用性。鉴于此，本研究致力于探索不同抗肝纤维化治疗策略下，FibroTouch技术与FIB-4指数在CHB患者中的应用价值及其与肝脏Ishak评分之间的关联性，为临床提供一种更为科学和精准的肝纤维化评估工具，从而促进个性化治疗方案的制定。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取宜春市人民医院2022年1月—2023年6月收治的CHB患者137例进行回顾性研究，患者均行肝穿刺活检，通过Ishak评分系统将患者分为抗肝纤维化组（n=92）和未抗肝纤维化组（n=45）。纳入标准：（1）年龄18～65岁，性别不限；（2）符合文献[5]《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》诊断标准；（3）HBsAg阳性至少6个月以上，HBV-DNA阳性；（4）胆红素及丙氨酸转氨酶（ALT）正常值上限3倍以下。排除标准：（1）合并其他慢性重型肝炎、失代偿期肝硬化、肝癌等严重或终末期肝病；（2）不可控制的心、肾、肺、内分泌、血液、代谢及胃肠道严重原发病；（3）精神病；（4）过敏体质或对所用中药过敏；（5）孕妇或哺乳期妇女；（6）合并其他嗜肝病毒感染所致的肝脏疾病；（7）酒精性肝病、自身免疫性肝病、脂肪肝、中药、化学物品或其他因素引起的肝损害；（8）研究者认为不宜入选本试验。本研究经本院医学伦理委员会审批（【2022】医伦审第（100）号）。

1.2 方法

1.2.1 血清学指标检测 （1）血小板计数（platelets，PLT）：早晨抽取患者2 mL血液，使用EDTA-K2作抗凝剂，进行重复混匀处理后。使用SYSMEX XN-1000全自动血液分析仪（生产厂家：希森美康公司）进行测定，PLT参考范围：（125～350）×109/L。

（2）血清ALT、天冬氨酸转氨酶（AST）检测：采集患者清晨5 mL血液，经促凝血剂混匀，利用ADVIA 2400全自动生化检测仪（生产厂家：西门子有限公司）进行测定，ALT参考范围：10～49 U/L，AST参考范围：0～34 U/L。

1.2.2 肝脏穿刺活检组织病理学检查 经宜春市人民医院医学伦理委员会审查通过，患者签署知情同意书，均在超声引导下接受穿刺检测，使用GALLINI S.R.L.品牌的活检枪及16G活检针在FibroTouch检查区域进行组织采集，确保获取组织长度≥15 mm，将采集到的标本用10%甲醛溶液固定，并采用石蜡包埋及切片处理，进行HE染色和网状纤维染色。经宜春市人民医院病理科及中国人民解放军总医院第五医学中心的病理科病理医师进行阅片诊断。根据文献[6]《病毒性肝炎防治方案》中相关标准，应用Ishak评分系统对所获组织肝纤维化程度分为S0（无纤维化，Ishak评分为1分）、S1（轻度纤维化，Ishak评分为1或2分）、S2或S3（中度纤维化，Ishak评分为3或4分）、S4（重度纤维化，Ishak评分为3或4分）、S5或S6（重度纤维化，肝硬化Ishak评分为5或6分）。根据肝组织炎症活动程度分为G0（汇管区及周围、小叶内无炎症活动）、G1（汇管区炎症，小叶内变性及少数点状坏死）、G2（汇管区及周围轻度PN或嗜酸小体，小叶内变性，点、灶状坏死）、G3（汇管区及周围中度PN，小叶内融合坏死或见PN）、G4（汇管区及周围中度PN，小叶内BN广泛，累及多个小叶坏死）[7]。肝硬化程度S2以上且炎症活动为G3和G4的患者归为抗肝纤维化组，其余归为未抗肝纤维化组。

1.2.3 肝脏硬度检测 采用海斯凯尔FibroTouch-B检测LSM。测量时患者通常为仰卧位，并将右手置于头部下方，以便暴露右侧胸腹部第5～10肋间，选择右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间为检测点，使用B型超声探头进行定位时，探头应垂直皮肤，且避免接触肝脏内的大血管等重要组织，以减少检测误差，观察压力指示器过程中，指示器显示绿色，同时屏幕上的M波形应呈现强度一致且分布均匀的特征，A波形应保持线性，可开始检测，当四分位间距与中位数的比值（IQR/med）lt;10％，认为此次测量数据有效，连续有效检测10次，采用测量值的中位数作为最终的F值（单位：kPa）。

1.2.4 FIB-4 参考文献[8]《肝纤维化诊断及治疗共识（2019年）》中FIB-4计算公式=（年龄×AST）/（PLT×ALT1/2）。

1.2.5 治疗方法及分组 将肝硬化程度S2以上且炎症活动为G3和G4的患者92例归为抗肝纤维化组，其余45例归为未抗肝纤维化组。并根据抗纤维化治疗方案不同，将抗纤维化组患者分为三组，鳖甲软肝片组（34例）接受鳖甲软肝片治疗（生产厂家：内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司，批准文号：国药准字Z19991011，规格：每片重0.51 g）4片/次，3次/d，大黄蛰虫片组（30例）接受大黄蛰虫片组治疗（生产厂家：江西青春康源制药有限公司，批准文号：国药准字Z20060179，规格：每片重0.52 g）4片/次，2次/d，扶正化瘀胶囊组（28例）接受扶正化瘀胶囊治疗（生产厂家：上海黄海制药有限责任公司，批准文号：国药准字Z20020073，规格：每粒装0.3 g）5粒/次，3次/d，服用方式均为口服，治疗周期为6个月。

1.3 观察指标

（1）肝硬化程度：通过FibroTouch-B设备检测LSM，观察时间为治疗前。（2）FIB-4指数：采用全自动血细胞分析仪测定血小板（PLT），使用全自动生化检测仪测定血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST），根据公式计算FIB-4指数，观察时间为治疗前。（3）三组不同抗肝纤维化治疗后患者的FIB-4及LSM。（4）不同抗肝纤维治疗的CHB患者中LSM、FIB-4与肝脏Ishak评分的相关性。

1.4 统计学处理

运用SPSS 25.0软件统计分析所得数据，使用Kolmogorov-Smirnov统计数据来检验测量数据的正态性。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，组间采用t检验，非正态分布且方差不齐的以M（P25，P75）表示，组间采用Mann-Whitney U检验；计数资料以率（%）表示，组间采用字2检验。采用Spearman检验在不同抗纤维治疗的CHB患者中LSM、FIB-4与肝脏Ishak评分的相关性，Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抗肝纤维化组与未抗肝纤维化组患者基本特征比较

两组性别、年龄、PLT、ALT及LSM水平比较差异均无统计学意义（Pgt;0.05），抗纤维化组AST及FIB-4均高于未抗肝纤维化组，差异均有统计学意义（Plt;0.05），见表1。

2.2 三组不同抗肝纤维化治疗患者的FIB-4及LSM比较

治疗后，鳖甲软肝片组、大黄蛰虫片组、扶正化瘀胶囊组FIB-4、LSM、Ishak评分比较差异均无统计学意义（Pgt;0.05），见表2。

2.3 不同抗肝纤维治疗的CHB患者中LSM、FIB-4与肝脏Ishak评分的相关性

采用Spearman分析在不同抗纤维治疗的CHB患者中LSM、FIB-4与肝脏Ishak评分的相关性结果显示，FIB-4在扶正化瘀胶囊组与肝脏Ishak评分呈正相关；LSM在鳖甲软肝片组、扶正化瘀胶囊组中与肝脏Ishak评分呈正相关（Plt;0.05），在大黄蛰虫片组中LSM、FIB-4与肝脏Ishak评分无相关性（Pgt;0.05），见表3。

3 讨论

CHB在中国的流行状况依然严峻，根据《2019年中国卫生健康统计年鉴》的数据显示，新报告乙型肝炎患者人数自2013年以来呈现波动变化趋势，特别是2017年以后，新增患者数量有所增长[9]。这一现象凸显了HBV感染的持续公共卫生挑战及其对患者健康造成的重大威胁。若HBV感染未能得到及时和有效的治疗，会导致肝纤维化、肝硬化乃至肝癌，这不仅严重影响患者的生命质量，还显著降低生存率[10-11]。近年来，随着对HBV生命周期和宿主反应机制研究的深入，针对CHB的治疗策略也在不断进展和更新。目前，抗病毒治疗仍是控制HBV复制、减少肝脏病理损伤的主要手段，新近开发的核苷（酸）类似物，如恩替卡韦等已被证明能有效抑制HBV复制，改善肝功能，降低肝纤维化和肝硬化的风险[12-14]。尽管抗病毒治疗能够有效控制病毒复制，降低肝脏炎症，但在肝纤维化和肝硬化的逆转方面，其疗效仍有限[15-16]。此外，中药制剂因其多成分、多途径作用的特性，在抗肝纤维化治疗中显示出潜在的应用价值，但缺乏系统的评估和对比分析。为了综合评估现有治疗措施的疗效及其对肝纤维化程度的影响，本研究通过对比分析不同中药治疗方法对肝功能指标、肝纤维化程度及病毒载量等评估指标的影响，验证和优化中药制剂治疗在抗肝纤维化治疗中的应用潜力，为临床提供更为准确的治疗效果评价标准，从而促进CHB患者治疗策略的优化和个性化治疗的实施。

本研究的结果显示，抗肝纤维化组与未抗肝纤维化组在AST和FIB-4方面具有显著差异，特别是FIB-4，可反映肝纤维化程度。黄辉红[17]研究通过将复方鳖甲软肝片与恩替卡韦结合应用于CHB伴肝纤维化的患者身上，观察到不仅有助于提升患者的肝脏功能，还能有效增强免疫应答能力，并减缓肝纤维化的发展速度。本研究在对不同抗肝纤维化治疗（鳖甲软肝片组、大黄蛰虫片组、扶正化瘀胶囊组）的FIB-4和LSM比较中，差异均无统计学意义（Pgt;0.05），表明治疗策略对于改善肝纤维化的生物标志物水平具有相似的效果。在陈日霞[18]的研究中发现扶正化瘀胶囊以丹参作为核心成分，发挥活血化瘀、凉血消肿及清热止痛的作用；同时，辅以发酵虫草菌粉补充精气，桃仁和松花粉共同促进血液循环并缓解内部炎症，绞股蓝及制五味子则分别负责增强身体免疫、止咳和调节体内水平。这一复合药方通过协同作用，有效促进肝脏健康，对抗肝纤维化的发展。FIB-4在扶正化瘀胶囊组与肝脏Ishak评分呈正相关，以及LSM在鳖甲软肝片组和扶正化瘀胶囊组中与肝脏Ishak评分呈正相关（Plt;0.05），强调了这些非侵入性指标在评估特定治疗方法下对肝纤维化程度评价的潜在价值[19]。郝岸华等[20]针对CHB患者，特别肝纤维化分期在S2至S4范围内的个体，观察发现LSM值及S指数均明显高于纤维化程度较低的群体，强调了LSM和S指数作为评估肝纤维化程度的重要性能指标，为识别和监测CHB患者肝纤维化进展提供了有效工具。

综上所述，FIB-4和LSM作为非侵入性指标在评估抗肝纤维化治疗效果方面具有潜力，在不同治疗组间的变化无意义，因此需结合更多生物标志物和临床指标评估治疗效果。研究应探索更多综合诊断工具，以提高对CHB患者肝纤维化程度评估的准确性和敏感性，进一步优化个性化治疗策略。

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（收稿日期：2024-05-24） （本文编辑：何玉勤）