2型糖尿病与甲状腺结节相关性研究进展

【摘要】 2型糖尿病和甲状腺结节均为常见的内分泌疾病。目前认为，2型糖尿病患者中甲状腺结节的发病率较高，但2型糖尿病与甲状腺结节之间的关系仍未完全阐明。该文旨在综述2型糖尿病与甲状腺结节的流行病学、危险因素、发病机制、治疗进展等内容，以探讨两者之间的关联。

【关键词】 2型糖尿病 甲状腺结节 危险因素

Research Progress on the Correlation between Thyroid Nodule and Type 2 Diabetes Mellitus/LU Huiping， WANG Zhichao. //Medical Innovation of China， 2025， 22（01）： -179

[Abstract] Type 2 diabetes mellitus and thyroid nodule are common endocrine diseases. At present， it is considered that the incidence of thyroid nodule is high in patients with type 2 diabetes mellitus， but the relationship between type 2 diabetes mellitus and thyroid nodule has not been fully clarified. This article aims to review the epidemiology， risk factors， pathogenesis and treatment progress of type 2 diabetes mellitus and thyroid nodule， so as to explore the relationship between them.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus Thyroid nodule Risk factors

First-author's address： Department of General Medicine， Karamay Central Hospital， Karamay 834000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.01.039

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种常见的慢性非传染性内分泌系统疾病。目前，糖尿病发病率持续快速增长，据估计，到2035年，全球糖尿病患者人数将达到近6亿[1]。T2DM的特点是胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足导致高血糖[2]。近年来，甲状腺结节（thyroid nodule，TN）患病率呈上升趋势，尤其是在T2DM患者中，但其发病机制尚不清楚[3]。既往研究显示，在T2DM患者中，胰岛素抵抗可能是TN的危险因素[4]。目前尚未明确T2DM与TN之间的关系，因此该文将对近年来有关T2DM与TN之间关系的研究进展进行简要综述。

1 T2DM与TN的流行病学

一项关于T2DM患者中TN的患病率调查结果显示，与非T2DM患者相比，T2DM及糖尿病前期患者中TN的患病率明显升高，TN在T2DM、糖尿病前期、血糖正常人群中的患病率分别为60%、50%、43%[5]。一项对有详细资料和超声检查结果的7 568例患者（T2DM患者1 883例，非糖尿病患者5 685例）进行TN患病率的调查发现，T2DM患者的TN患病率高于非糖尿病患者（53.9% vs.46.7%，Plt;0.001）[3]。另一项研究结果显示，在内分泌门诊就诊的196例初发T2DM患者中，合并TN的发病率为63.78%[6]。一项回顾性研究收集了4 696例成年T2DM住院患者，其中19.6%的患者有TN，且研究发现，在T2DM所有并发症中，并发眼部疾病患者的TN发病率最高，为29.4%，与有并发症的患者相比，无并发症的患者TN患病率较低，占14.1%，logistic回归显示周围神经病变、眼部疾病和周围血管疾病均与TN风险增加显著相关，但研究未发现糖尿病肾病和TN之间的相关性[7]。一项荟萃分析显示，2011—2020年中国T2DM伴发TN患病率为29%～75%。我国T2DM伴发TN患病率和流行存在性别、地区差异，女性高于男性，南方高于北方，肥胖患者患病率偏高，血糖控制不佳者患病率偏高，且随年龄增长而升高[8]。

2 T2DM伴发TN的危险因素

2.1 年龄与性别

年龄与性别是T2DM患者发生TN不可改变的危险因素。国内一项研究将202例新诊断T2DM的患者分为结节组与非结节组，logistic回归分析结果显示，年龄与性别是T2DM患者发生TN的独立危险因素，且TN的发病率女性高于男性[9]。可能是因为女性雌激素对甲状腺组织的直接作用增加了TN的发生风险[10]。另一项研究结果表明，年龄≥60岁、女性是T2DM伴发TN的独立危险因素[11]。可能因为随着年龄增长，甲状腺发生退行性病变，导致甲状腺代偿性增生，进而形成TN[8]。临床工作中应重视在老年女性T2DM患者中普及甲状腺超声检查。

2.2 血脂异常

血脂异常是T2DM患者发生TN的重要危险因素。研究显示，T2DM伴发恶性TN患者与伴发良性TN患者相比，高密度脂蛋白胆固醇低，且甲状腺影像报告和数据系统（thyroid imaging reporting and date system，TI-RADS）评分与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关[12]。另一项研究结果显示，T2DM伴发TN组的总胆固醇水平高于非结节组，发现总胆固醇高是T2DM患者发生TN的危险因素[9]。血脂异常导致T2DM患者发生TN的发病机制有待进一步研究，但在临床实践中，T2DM患者常伴有高胆固醇血症，提示降低总胆固醇或许可以预防TN发生。

2.3 血糖控制不佳

糖化血红蛋白及空腹血糖高是T2DM患者发生TN的危险因素[9， 11]。血糖控制不佳时，T2DM患者体内瘦素分泌水平明显升高，瘦素通过下丘脑-垂体-甲状腺轴刺激促甲状腺激素（TSH）合成[13]。长期高水平的TSH会导致机体产生TN。血糖控制不佳的T2DM还会加重胰岛素抵抗和导致高胰岛素血症，进而导致甲状腺组织增生，增加结节形成和甲状腺肿大风险[14]。

2.4 肥胖

超过标准体重20%或体重指数（body mass index，BMI）≥28 kg/m2称肥胖症。研究表明，肥胖也是T2DM患者发生TN的独立危险因素[15]。肥胖是一种低度炎症反应。肥胖患者体内脂肪组织炎症因子升高，促使炎症细胞在脂肪组织中浸润，导致胰岛素抵抗，长期胰岛素抵抗会代偿性引起高胰岛素血症。研究表明，高胰岛素血症会促进甲状腺细胞增殖，促进TN形成[16]。

2.5 碘摄入量

碘是人体内合成甲状腺素的重要原料，缺碘和碘过量都会导致TN。一项荟萃分析结果显示，我国秦岭-淮河以南的地区是T2DM伴发TN的危险因素，可能与南方地区高碘饮食有关[8]。碘摄入过量，会抑制甲状腺功能，导致甲减，在甲减的情况下，由于甲状腺激素分泌减少，对下丘脑和垂体的抑制作用减弱，从而导致TSH水平升高，这种升高的TSH水平会刺激甲状腺滤泡细胞过度增生，进而形成TN。

2.6 胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）-1升高

研究显示，T2DM伴发恶性TN患者的IGF-1水平高于伴发良性TN患者，原因可能为IGF-1能刺激甲状腺细胞的增殖，从而可能导致TN的产生[12]。

2.7 胰岛素抵抗与高胰岛素血症

胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素敏感性下降，胰岛素抵抗会引起高胰岛素血症。国内研究结果显示，T2DM患者中TN组的空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数均高于非结节组，TN大小与胰岛素抵抗指数呈正相关，高胰岛素抵抗指数是TN发生的危险因素[9]。

2.8 全身免疫炎症指数（systemic immune inflammatory index，SII）

SII是一种新的炎症指标，其计算公式为血小板计数和中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值的乘积，综合了机体内存在的各种炎症细胞类型，能够更全面地评价机体的整体炎症状态。一项回顾性研究纳入了370例T2DM患者，logistic回归分析结果显示，SII是T2DM患者发生TN的独立危险因素，高水平的SII可以促进TN的发生，ROC曲线分析显示，这种相关关系仅存在男性患者中，在女性患者中没有发现显著的关联，揭示了SII在男性T2DM患者TN发展中的潜在作用。值得注意的是，在该研究中，女性参与者的样本量可能会影响统计评估，因此，需要进一步的研究和验证，以确定这种与性别有关的现象的确切程度[17]。临床实践中，可以将SII作为T2DM患者发生TN风险的潜在筛查和预测指标。

2.9 尿微量白蛋白

Cao等[18]对270例T2DM患者进行回顾性研究，将T2DM患者分为TN组（n=172）与非TN组（n=98），研究发现，TN组尿微量白蛋白比例明显高于非TN组，二元logistic回归分析显示，尿微量白蛋白是T2DM患者发生TN的危险因素，Spearman相关分析显示，TN发生率与尿微量白蛋白呈显著正相关。T2DM被认为是一种慢性低水平炎症状态，T2DM引起炎症因子的聚集和释放，损害肾脏并导致TN的形成[19]。

3 T2DM与TN发生相关的可能机制

众多研究表明，T2DM患者TN的患病率增加。传统观点认为，瘦素水平升高、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、IGF-1水平升高可能与此相关。T2DM患者因胰岛素抵抗常伴有脂肪过度堆积，脂肪组织释放瘦素增加，瘦素通过刺激下丘脑-垂体-甲状腺轴，进而提高TSH水平，TSH刺激甲状腺滤泡细胞过度增生，进而形成TN[13]。T2DM患者胰岛素抵抗与高胰岛素血症可以诱导甲状腺增生，增加TN的发生率、大小和体积，减轻胰岛素抵抗可以减缓TN的生长速度，减小TN体积和大小[4]。既往研究表明，胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高血糖共同作用，引发炎症反应，刺激甲状腺内血管异常生长，导致TN发生[20]。IGF-1和胰岛素样生长因子受体-1（insulin-like growth factor receptor-1，IGFR-1）由甲状腺滤泡细胞和C细胞表达，在甲状腺组织中发挥细胞调节和增殖作用[21]。胰岛素/IGF-1信号通路是一种重要的细胞信号传导途径，是甲状腺细胞正常生长和发育的关键调控因素，调控甲状腺基因表达，影响甲状腺细胞的增殖和分化。高胰岛素血症和IGF-1水平过高时，通过过度表达胰岛素受体或间接通过过度激活胰岛素/IGF-1信号通路，导致甲状腺细胞过度增殖和分化，可能会形成甲状腺增生和TN，甚至恶化为甲状腺癌[22-23]。

新近研究表明，骨保护素（osteoprotegerin，OPG）可能与T2DM患者TN的形成有关，T2DM患者血清OPG水平升高与TN患病率增加相关。有研究将大鼠随机分为正常饮食组和高脂高糖饮食组，对喂食高脂高糖饮食的大鼠进行了甲状腺病理学研究，发现高脂高糖饮食诱导的T2DM大鼠存在严重胰岛素抵抗和葡萄糖耐量异常，在高脂高糖饮食大鼠的Hamp;E染色甲状腺组织中观察到甲状腺滤泡增生。实时定量PCR分析结果显示，与正常饮食组相比，高脂高糖饮食组OPG mRNA表达水平明显上调。Western blot分析结果发现高脂高糖饮食组甲状腺组织中OPG蛋白水平高于正常饮食组，换言之，T2DM大鼠甲状腺组织中OPG表达增加[3]，提示OPG可能通过刺激T2DM患者甲状腺滤泡增生，参与TN的发生，但具体的分子机制还需要进一步研究。

综上所述，T2DM与TN可能存在共同发病机制，胰岛素抵抗和高胰岛素血症通过直接或间接作用导致TN发生。然而，T2DM与TN之间相关的具体分子机制尚有待进一步研究。

4 降糖药物与TN

二甲双胍作为T2DM治疗的一线药物，据研究显示，它也有可能成为治疗伴随TN的胰岛素抵抗的新兴药物之一。二甲双胍通过调控与胰岛素抵抗和TN发生机制的相关途径来发挥作用。虽然在治疗胰岛素抵抗和伴随TN方面，二甲双胍仍处于早期应用阶段，但已有一些研究表明其潜在的治疗效果。

一项荟萃分析结果显示，二甲双胍治疗后良性TN体积显著减小，TSH水平明显降低，FT3水平升高，FT4水平保持不变，胰岛素抵抗指数显著下降，这表明二甲双胍在缩小良性TN体积、改善甲状腺功能和胰岛素抵抗方面有安全有效的作用[24]。这一研究结果也说明二甲双胍可能通过降低TSH水平来减小TN的体积。一项前瞻性研究表明，二甲双胍用于有胰岛素抵抗和微小TN的患者能够显著降低结节大小，而联合使用二甲双胍和左甲状腺素则是女性胰岛素抵抗患者缩小TN的最佳治疗方案[25]。另一项研究纳入了100例新诊断为胰岛素抵抗的受试者，每位受试者均遵循标准饮食和运动计划，并接受1 700 mg/d的二甲双胍治疗，持续6个月。经过二甲双胍治疗后，受试者BMI和腰围均显著降低，同时，胰岛素抵抗也得到了改善，此外，在治疗结束后，甲状腺平均体积和TN平均大小也有所减小[26]。以上两项研究结果表明，二甲双胍可能通过改善胰岛素抵抗和减轻高胰岛素血症来抑制甲状腺细胞增殖，进而减小TN大小。一篇综述研究指出，二甲双胍可通过激活AMP活化蛋白激酶和调节线粒体呼吸等机制，直接抑制甲状腺癌细胞的增殖，并间接影响TSH水平和代谢参数，从而抑制细胞增殖并提高某些化疗药物的效果[27]。但需进一步研究，以确定该机制是否适用于良性TN。一项前瞻性研究纳入39例肥胖T2DM患者，使用艾塞那肽5 μg/次，2次/d起始剂量，并随访6个月。比较基线和治疗6个月后的甲状腺体积、功能检查及结节大小和外观等指标变化情况。结果显示，在6个月内，艾塞那肽可显著降低甲状腺体积和血清TSH水平，但不会影响ATG1、FT4、FT3水平及结节大小和外观等其他指标变化。此外，该研究发现甲状腺体积减少与TSH、BMI和糖化血红蛋白降低无关[28]。

5 小结

近年来，T2DM与TN的发病率持续攀升，对人类健康构成严重威胁。目前，研究T2DM伴发TN的危险因素和治疗措施成为学术界关注的焦点。二甲双胍有望成为并发这两种疾病的治疗药物，但目前仍缺乏高质量的科学研究证据。既往研究表明，胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能共同参与发病机制，然而仍需进一步深入研究加以证实。

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（收稿日期：2024-04-29） （本文编辑：陈韵）