基于抗血管生成作用探讨中药抗肿瘤作用

【摘要】 肿瘤血管的生成对肿瘤的发生、发展、转移有促进作用，因此抑制肿瘤血管生成是抑制肿瘤发展、转移的有效手段之一。而促血管生成因子与肿瘤血管的生长密切相关，干扰促血管生成因子的表达有助于抑制肿瘤生长。中药具有多成分、多靶点、多途径抗肿瘤的特点，也具有增效减毒、缓解化疗药耐药性的作用。本文通过总结中药对血管内皮生长因子（VEGF）、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、基质金属蛋白酶（MMPs）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、表皮生长因子（EGF）、血管生成素-2（Ang-2）、血小板衍生生长因子（PDGF）等促进血管生成因子的抑制作用，分析中药抗肿瘤血管生成的作用的机制，为中药抗肿瘤作用提供理论支持。

【关键词】 抗血管生成 肿瘤 中药

Investigate the Anti-tumor Effect of Chinese Medicine Based on Anti-angiogenesis/CHEN Liang. //Medical Innovation of China， 2025， 22（01）： -174

[Abstract] The generation of tumor blood vessels promotes the occurrence， development， and metastasis of tumors， therefore inhibiting tumor blood vessel generation is one of the effective means to suppress tumor development and metastasis. And angiogenic factors are closely related to the growth of tumor blood vessels， interfering with the expression of angiogenic factors can help inhibit tumor growth. Traditional Chinese medicine has the characteristics of multi-component， multi-target， and multi pathway anti-tumor effects， as well as the effects of enhancing efficacy， reducing toxicity， and alleviating chemotherapy drug resistance. This article summarizes the inhibitory effects of traditional Chinese medicine on angiogenic factors such as vascular endothelial growth factor （VEGF）， hypoxia inducible factor-1α （HIF-1α）， matrix metalloproteinases （MMPs）， basic fibroblast growth factor （bFGF）， epidermal growth factor （EGF）， angiopoietin-2 （Ang-2）， platelet-derived growth factor （PDGF）， etc.， and analyzes the mechanism of traditional Chinese medicine's anti-tumor angiogenesis effect， providing theoretical support for the anti-tumor effect of traditional Chinese medicine.

[Key words] Anti-angiogenesis Tumor Traditional Chinese medicine

First-author's address： Department of Oncology， Fuzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 350001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.01.038

肿瘤生长的微环境主要由肿瘤细胞、血管组织、成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞及细胞外基质等组成[1]。1971年，Folkman等报道了血管生成在肿瘤生长和转移过程中的重要作用，并提出通过抑制血管新生控制肿瘤细胞生长的假说[2]。肿瘤血管的生成为肿瘤生长提供营养物质，肿瘤细胞也通过血管随血液循环向远端转移。肿瘤细胞可分泌蛋白酶，降解细胞外基质和血管周围基膜，帮助新生内皮细胞从微血管中移出，形成新芽并发育为新生血管[3]。抑制肿瘤的血管生成是抑制肿瘤发展、转移的有效手段之一。血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、表皮生长因子（EGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）等因子具有促进血管生成的作用。干扰促血管生成因子的表达有助于抑制肿瘤生长。中药具有多成分、多靶点的作用，其抗肿瘤作用也越来越受到重视。本文对近年来中药抗肿瘤血管生成的研究进行一定归纳，分析中药对促血管生成因子的影响，从抗血管生成角度出发探讨中药抗肿瘤作用。

1 抑制VEGF表达

VEGF是现在目前已知促血管生成因子中特异性最高、作用力最强的因子，还具有增加血管通透性，促进肿瘤细胞发生远端转移的作用[4]。VEGF表达可作为临床监测肿瘤转移及预后情况的依据[5]。VEGF及其受体（VEGFRs）在肿瘤血管生成过程中可诱导广谱的信号传导级联反应，VEGF家族成员包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子，VEGF受体可分为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3[6]。

李绍霄等[7]研究发现连翘中含有的连翘苷具有抑制人脐静脉内皮细胞HUVECs的增殖、体外小管形成以及侵袭作用，抑制HUVECs细胞VEGFR-2的蛋白表达，提示具有抑制血管新生的作用。李绍霄等[7]还发现连翘苷可抑制人鼻咽癌细胞HNE1的增殖，抑制HNE1细胞荷瘤裸鼠移植瘤的生长，抑制瘤体内血管生成，抑制瘤体VEGF-A的蛋白表达。蔡霄月等[8]研究发现“食道通结方”可抑制人食管癌细胞TE-1裸鼠移植瘤生长，抑制移植瘤微血管生成，抑制VEGFA、p-VEGFR2蛋白表达。许玲等[9]研究发现“解毒散结方”可抑制人胃癌细胞BCG-823的增殖、迁移、管腔形成，其机制可能与抑制VEGF-A及VEGFR-2蛋白的表达相关。屈直等[10]研究发现“二陈汤”联合顺铂可抑制小鼠肺癌细胞Lewis荷瘤小鼠移植瘤的生长及移植瘤血管生成，其抗肿瘤机制可能与通过抑制PI3K/Akt通路降低VEGFR-2蛋白表达，抑制VEGF/VEGFR轴，从而影响肿瘤血管生成有关。抑制VEGF的表达，减少VEGF与VEGFR的结合，有助于减少肿瘤血管新生。

2 抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达

肿瘤发生缺氧，HIF-1被激活，刺激VEGF表达及发挥功能，促进瘤体内新生血管生长及癌细胞增殖，使得肿瘤快速生长[11]。HIF-1是为异源二聚体结构，由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成[12]。翁苓苓等[13]通过氯化钴化学模拟低氧下观察天冬含有的天冬多糖对人肝癌细胞HepG2、Hep3B、SMMC-7721及Bel-7402生长的影响，发现天冬多糖可抑制上述4种肝癌细胞增殖，降低HIF-1α、VEGF、MMP-9的蛋白表达。吴茱萸碱是中药吴茱萸中含有主要的生物碱类物质之一，有研究表明吴茱萸碱可抑制小鼠肺癌细胞Lewis荷瘤小鼠移植瘤生长，减少移植瘤血管生成，下调移植瘤组织中HIF-1α及VEGF的mRNA及蛋白表达[14]。苦参含有的苦参碱可抑制小鼠结肠癌细胞CT26荷瘤小鼠移植瘤的生长，其机制可能与抑制移植瘤组织中HIF-1α及VEGF的mRNA及蛋白表达相关[15]。杨倩宇等[16]研究发现黄芪与莪术配伍可通过抑制血管生成抑制小鼠肺癌细胞Lewis荷瘤小鼠移植瘤的生长，减少移植瘤血管生成，其机制可能与抑制HIF-1α/VEGF信号通路中HIF-1α、VEGF的蛋白表达相关。HIF-1α与VEGF表达紧密联系，抑制HIF-1α表达也可影响VEGF表达，起到抑制肿瘤血管生成的作用。

3 抑制MMPs表达

MMPs是一种内源性蛋白酶，根据其底物特异性、序列相似性和结构域，分为胶原酶（MMP-1、MMP-8和MMP-13）、明胶酶（MMP-2和MMP-9）、基质蛋白酶（MMP-3、MMP-10 和MMP-11）、膜型（MMP-14、MMP-15、MMP-16和MMP-17）和其他MMPs，MMPs可促进肿瘤侵袭、血管生成和转移[17]。肿瘤细胞外基质（ECM）的降解和基底膜完整性的破坏与肿瘤的侵袭和转移密切相关，MMPs是关键的蛋白分解酶，能够通过降解ECM和基底膜，促进肿瘤细胞侵犯周围组织[18]。有研究表明，苦参碱可抑制人肝癌细胞HepG2的增殖，抑制HepG2细胞的VEGF、MMP-9的蛋白表达[19]。安祯祥等[20]研究发现，附子中含有的附子多糖可抑制小鼠胃癌细胞MFC荷瘤裸鼠移植瘤的生长，其抑瘤机制可能与下调移植瘤组织MMP-2，MMP-14的mRNA及蛋白表达有关。刘杰[21]研究“健脾化痰祛湿方”对脾虚痰湿型非小细胞肺癌患者的临床疗效，发现其可降低非小细胞肺癌患者血清中MMP-9的水平，联合化疗可提高疗效，降低化疗产生的副反应。降低MMPs表达，减少ECM和基底膜的降解，降低肿瘤侵袭性，也可抑制肿瘤血管新生。

4 抑制bFGF表达

bFGF属于多肽因子，可促进成纤维细胞、血管内皮细胞增殖，进而促进组织异常增生和肿瘤新生血管形成[22]。当肿瘤细胞在缺血缺氧状态下出现小部分坏死，可导致VEGF、bFGF大量释放，血清中VEGF、bFGF水平升高，并通过促进新生血管生成，维持残存肿瘤的生长[23]。王绍辉等[24]研究发现苏铁中含有的总黄酮可抑制小鼠肺癌细胞Lewis荷瘤小鼠移植瘤的生长，其机制可能与抑制bFGF、VEGF、HIF-1α、核转录因子-κB（NF-κB）的mRNA及蛋白表达相关。张志恒等[25]研究发现龙胆草中含有的龙胆苦苷能抑制小鼠肝癌细胞H22荷瘤小鼠移植瘤的生长，抑制bFGF、VEGF蛋白表达，其机制可能与抑制PI3K/Akt通路相关。李道睿等[26]研究发现全蝎、蜈蚣、守宫的含药血清在常氧及乏氧条件下均可抑制人肺癌细胞A549的增殖，降低A549细胞VEGF、转化生长因子-β1（TGF-β1）、bFGF的蛋白表达。臧文华等[27]研究发现黄芪、莪术配伍联合顺铂具有抑制人肝癌细胞HepG2荷瘤裸鼠移植瘤血管新生的作用，可降低裸鼠血清中bFGF、MMP-2的表达。冯高华等[28]研究“扶正抗瘤方”对肺癌患者的临床疗效，发现联合化疗可提高疗效，降低化疗不良反应，降低患者血清中的bFGF、MMP-9水平。降低bFGF水平，减少成纤维细胞及血管内皮细胞生成，降低对肿瘤血管生成的刺激，也可起到抑制肿瘤生长的作用。

5 抑制EGF表达

EGF为多肽类物质，能刺激细胞增殖，是促血管生成因子，可促进肿瘤血管新生，促进肿瘤发生、发展[29-31]。青藤碱是青藤中含有的生物碱之一，有研究表明盐酸青藤碱可抑制小鼠乳腺癌细胞4T1的增殖，抑制4T1细胞荷瘤小鼠移植瘤的生长，抑制移植瘤血管新生，抑制bFGF蛋白表达[32]。陈晴等[33]研究发现白花蛇舌草可抑制小鼠肾癌细胞Renca的增殖及迁移，抑制Renca细胞荷瘤小鼠移植瘤的生长，抑制EGF的mRNA表达，抑制EGF-PI3K-AKT-MDM2信号通路。谢斌等[34]发现“清燥救肺汤”可抑制小鼠结肠癌细胞CT26荷瘤小鼠移植瘤的生长，其机制可能与抑制EGF、MMP-2、细胞间黏附分子1（ICAM-1）、转化生长因子α（TGF-α）蛋白表达相关。抑制EGF表达，抑制肿瘤细胞增殖及迁移，减少肿瘤血管生成，也可抑制肿瘤生长。

6 抑制血管生成素-2（Ang-2）表达

Ang-2在血管生成过程中具有重要作用，可维持血管内皮细胞的稳定，能够促进肿瘤血管内皮始祖细胞增殖以及内皮细胞蛋白酶生成，提升肿瘤侵袭和转移的能力[35-36]。孙喜波等[37]研究“乳康饮”对乳腺癌细胞人MDA-MB-435S裸鼠移植瘤的生长的影响，发现其可抑制移植瘤生长，机制可能与抑制Ang-2的mRNA和蛋白表达相关。王启娟等[38]研究发现“仙连解毒方”可抑制肿瘤相关内皮细胞（CRE）的增殖、迁移，并诱导其凋亡，其机制可能与降低CRE中的Ang-2蛋白表达，抑制肿瘤血管新生相关。刘小红等[39]采用“西黄丸”联合TP方案治疗晚期非小细胞肺癌，发现“西黄丸”可提高化疗疗效，降低化疗副反应，降低晚期非小细胞肺癌患者血清Ang-2水平。抑制Ang-2表达，减少肿瘤血管内皮始祖细胞增殖，降低肿瘤侵袭性，也可抑制肿瘤血管新生，起到抗肿瘤作用。

7 抑制血小板衍生生长因子（PDGF）表达

PDGF广泛分布于人体各个器官，包括PDGFA、PDGFB、PDGFC和PDGFD四个家族成员，PDGF通过与其受体PDGFR的特异性结合启动酪氨酸激酶的磷酸化，可促进内皮细胞的增殖和血管生成，促进肿瘤生长[40-41]。孙晓东等[42]研究发现汉防己中含有的汉防己甲素可抑制人口腔鳞状细胞癌细胞Tca8113荷瘤小鼠移植瘤的生长，降低移植瘤血管密度，降低荷瘤小鼠血清PDGF及TGF-β1水平，降低移植瘤组织PDGF及TGF-β1的mRNA表达水平。陈相霖[43]研究“和枢消积丸”对肝癌的作用，发现“和枢消积丸”可抑制小鼠肝癌细胞H22荷瘤小鼠移植瘤的生长，抑制VEGF、PDGF蛋白表达。降低PDGF表达，减少对血管内皮细胞生长的刺激，也可抑制肿瘤血管生成，起到抑制肿瘤生长的作用。

8 其他

杨彦等[44]通过网络药理学方法研究发现，人参-莪术可能通过ABL1、AR、CDK2、CREBBP、CTNNB1、CUL1、EP300、HDAC1、MAPK1、MCM2、MDM2、MYC、SMAD3、TP53、YWHAE、YWHAG、YWHAQ、EGFR等77个关键靶点调控癌症信号通路、PI3K-Akt、MNotch等信号通路，进而发挥抑制肿瘤血管新生的作用。

9 结语

抗肿瘤血管生成的药物在肿瘤治疗中有着广泛应用，例如贝伐珠单抗、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼、呋喹替尼等都具有一定抗血管生成作用。但抗血管生成药物可出现高血压、蛋白尿、骨髓抑制、腹泻、消化道出血、手足综合征等副反应[45]。中药具有多靶点、多途径抗肿瘤的特点，也具有增效减毒、缓解化疗药耐药性及提高肿瘤患者生活质量、延长生存期的作用，是抗肿瘤药物研究的热点之一。

有观点认为肿瘤血管生成可归属于中医学的“络病”范畴，癌毒滋生，阻滞经络气机，气滞痰凝，血脉瘀堵，瘀血、痰浊、湿毒内生，络道增生无制，癌毒借由络道之势而流窜至其他部位形成新癌毒[46]。也有观点认为是肿瘤血管生成的始动因素是癌毒，火邪内生是肿瘤血管生成的关键动力，络脉瘀阻是肿瘤血管形成的物质基础[47]。瘀血形成可使细胞和组织出现氧利用障碍，出现低氧环境，促使肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子，诱导血管新生，促进肿瘤生长[48]。近年来很多研究证实一些具有扶正、化瘀、解毒等功效的中药、中成药或中药复方可抑制肿瘤血管生成[49]。

综上所述，多种中药、中成药及中药复方可影响促血管生成因子的表达，从而抑制肿瘤血管生成。血管生成与肿瘤的发生、发展、转移密切相关，临证处方中可结合中药抗血管的作用治疗肿瘤，也可考虑从中药中筛选出具有抗血管新生作用的抗肿瘤药物，联合化疗、靶向治疗及免疫治疗等，起到协同作用，更好地发挥抗肿瘤作用。

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（收稿日期：2024-04-24） （本文编辑：马娇）