锌指蛋白在乳腺癌细胞增殖中的调控作用研究进展

【摘要】锌指蛋白是一类含有锌指结构域的蛋白质，可参与细胞增殖、分化和基因调控等生理过程。锌指蛋白与肿瘤发生、发展的关系尚未完全明确，其对于乳腺癌治疗的价值值得临床进一步研究。目前，虽有部分研究对锌指蛋白在乳腺癌转移中的作用机制及其生物学功能进行探讨，但相关资料较分散，缺乏系统性的综述和深入的分析。基于此，现对锌指蛋白在调控肿瘤免疫原性中的作用及机制进行综述，为寻找辅助肿瘤免疫治疗的新型生物治疗靶点提供参考。

【关键词】锌指蛋白；乳腺癌；增殖

【中图分类号】R737.9 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2025.03.0016.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.03.006

多年来，分子生物学领域相关研究显示，转录因子的活性不仅能够起到增强或抑制基因表达的作用，还能够影响致癌基因和抑癌基因的表达，受基因突变、染色体畸变或异常表达等影响，可出现转录因子失调，进而促进癌症发生，部分靶向药物以转录因子为靶点，能够调控转录因子的活性，在理论层面，这种靶向药物在疗效和耐药方面具有一定优势[1]。

锌指蛋白是一类含有锌指结构域的蛋白质，具有稳定的性质，由于其自身结构的特殊性，能够选择性地结合特定的靶结构，对基因的表达调控、细胞分化、胚胎发育等过程造成影响，锌指蛋白分子功能广泛，参与多个生理过程，如转录调控、信号转导、细胞周期控制等[2]。此外，锌指蛋白还可能作为癌症治疗的靶点，通过设计小分子抑制剂或利用RNA干扰技术针对特定的锌指蛋白，可以抑制肿瘤细胞的生长或诱导其凋亡，并且锌指蛋白在癌症的诊断和预后评估中也具有潜在价值。其表达水平或突变状态可作为诊断癌症的生物标志物，帮助临床判断癌症的类型、发展阶段及治疗效果。因此，研究锌指蛋白对于揭示癌症的分子机制、发现新的治疗靶点及开发新的诊断和预后评估方法均具有重要意义[3]。目前，虽有部分研究对锌指蛋白在乳腺癌转移中的作用机制及其生物学功能进行探讨，但相关资料较分散。基于此，现对锌指蛋白在调控肿瘤免疫原性中的作用及机制进行综述，为寻找辅助肿瘤免疫治疗的新型生物治疗靶点提供参考。

1 锌指蛋白的调控作用

锌指蛋白通过多种机制参与调控恶性肿瘤的发生、发展过程，包括影响肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡及肿瘤微环境的形成。锌指蛋白可以作为转录因子，直接调控与肿瘤发生相关的基因表达，E盒结合锌指蛋白家族（ZEB）中的ZEB1和ZEB2能够抑制上皮细胞标志基因的表达，促进上皮-间质转化（EMT），这是肿瘤细胞获得侵袭和转移能力的关键过程；另外，锌指蛋白参与调控肿瘤细胞的增殖和凋亡，锌指蛋白X盒结合蛋白1（XBP1）在内质网应激反应中具有重要作用，其能够促进肿瘤细胞的存活和增殖，同时抑制其凋亡[4-5]。锌指蛋白还参与肿瘤微环境的形成和维持，影响肿瘤相关基质细胞的功能，如促进肿瘤相关成纤维细胞的激活，进而影响肿瘤的生长和转移[6]。此外，部分锌指蛋白还与肿瘤的耐药性有关，可通过调控药物外排泵的表达或影响药物代谢途径，从而降低化疗药物的效果[7]。因此，锌指蛋白在恶性肿瘤中的调控作用是多方面的，不仅影响肿瘤细胞本身的生物学行为，还与肿瘤微环境和治疗反应密切相关，深入研究锌指蛋白在肿瘤中的具体作用机制，有利于开发新的肿瘤治疗策略。

2 锌指蛋白对乳腺癌细胞增殖的影响

锌指蛋白能够调控基因表达、转导细胞信号及控制细胞周期。在乳腺癌细胞中，锌指蛋白可通过多种机制影响细胞增殖[7]。首先，锌指蛋白可以作为转录因子，直接调控与细胞增殖相关的基因表达。细胞周期蛋白 D1 是促进细胞从 G1 期进入 S 期的关键蛋白，锌指蛋白家族中的Sp1和Sp3基因已被发现能够调控细胞周期蛋白D1的表达，进而影响细胞增殖[8]。其次，锌指蛋白可能通过与其他蛋白质相互作用，间接影响乳腺癌细胞的增殖，如锌指蛋白与肿瘤抑制蛋白p53的相互作用可能影响p53的稳定性和功能，进而影响细胞周期的调控和细胞凋亡[9]。此外，锌指蛋白还参与调控细胞内的信号转导通路，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路，这些通路在乳腺癌细胞的增殖和存活中起着重要作用。通过调控这些通路，锌指蛋白可以影响细胞对生长因子的响应，进而调节细胞增殖[10]。锌指蛋白通过多种机制对乳腺癌细胞的增殖产生影响，包括直接调控基因表达、与其他蛋白质相互作用并参与信号转导通路的调控[11]。

3 锌指蛋白对乳腺癌细胞转移的影响

在乳腺癌转移过程中，锌指蛋白可能通过多种机制发挥作用，锌指蛋白家族中的某些成员能够调控与细胞黏附、侵袭和迁移相关的基因表达、细胞外基质的降解及肿瘤细胞与血管内皮细胞的相互作用，进而影响乳腺癌细胞的转移能力[12]。有研究显示，特定的锌指蛋白可能促进或抑制乳腺癌细胞的转移，这取决于其所调控的下游靶基因和信号通路[13]。因此，研究锌指蛋白在乳腺癌转移中的作用有利于开发新的治疗策略和靶向药物。

3.1 Snail家族 Snail家族成员为锌指蛋白的一种，Snail家族成员中的转录因子包含锌指结构域，这些锌指结构域对于其与DNA的结合至关重要，锌指蛋白可利用锌指结构域来执行其转录调控的功能，Snail家族基因编码具有锌指结构的转录因子，在多种生物学过程中发挥关键作用，包括细胞分化、迁移和EMT。在乳腺癌中，Snail家族成员，尤其是Snail1和Snail2（也称为Slug），已被发现与肿瘤的侵袭和转移能力密切相关，Snail转录因子通过直接抑制E-钙黏蛋白（E-cadherin）的表达促进EMT过程。E-cadherin是维持上皮细胞间黏附的关键蛋白，当E-cadherin表达下调时，细胞间的黏附力减弱，细胞更易从原发肿瘤中分离出来，并通过循环系统扩散至其他部位[14]。有研究显示，Snail家族成员在乳腺癌细胞中的过表达与肿瘤的预后不良相关，不仅促进肿瘤细胞的侵袭和转移，还可能参与调节肿瘤微环境，影响免疫细胞的功能，进而为肿瘤生长和转移创造有利条件[15]。Snail家族在乳腺癌中的作用是多方面的，不仅影响肿瘤细胞本身的特性，还可能影响肿瘤与周围环境的相互作用，因此，针对Snail家族的干预可能成为乳腺癌治疗的新策略。

3.2 锌指蛋白家族 EMT是乳腺癌细胞转移中的重要步骤，与肿瘤细胞的迁移和侵袭能力有关，ZEB家族成员可通过调控EMT过程中的关键基因，促进乳腺癌细胞获得间质细胞特性，进而增强其侵袭和转移能力。ZEB蛋白是一类转录因子，能够通过结合特定的DNA序列（E-盒）调控基因的表达，在乳腺癌细胞中，ZEB蛋白通过促进EMT过程，帮助肿瘤细胞获得侵袭和转移能力[16]。EMT是上皮细胞向间质细胞表型转变的过程，使肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过血液或淋巴系统扩散至身体其他部位。ZEB蛋白的表达水平与乳腺癌的侵袭、转移及患者的预后密切相关。在乳腺癌治疗中，ZEB1可能成为一个新的靶向基因，通过抑制ZEB1的功能，有利于降低乳腺癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力，从而提高治疗效果；同时，针对ZEB1的靶向疗法也可能为克服乳腺癌放疗耐受性提供新的策略，ZEB家族（特别是ZEB1）在乳腺癌中的研究不仅有利于深入理解乳腺癌的发病机理，还为乳腺癌的治疗提供新的潜在靶点，对于提高乳腺癌的治疗效果具有重要意义[17]。

3.3 Krtippel样锌指蛋白 Krtippel样因子4（KLF4）是一种转录因子，属于Kruppel样因子家族，在细胞分化、增殖和凋亡中起着重要作用，可维持干细胞的多能性和分化过程，并且在皮肤和肠道等组织的再生中也具有重要作用[18]。此外，KLF4在癌症的发生和发展中具有双重作用，既可能作为肿瘤抑制因子，也可能作为肿瘤促进因子，在某些类型的癌症中，如胃癌和结肠癌，KLF4的表达降低，提示其可能通过抑制细胞增殖和促进细胞分化发挥肿瘤抑制作用[19]。但在乳腺癌和前列腺癌等癌症中，KLF4可能促进肿瘤的生长和转移[20]。

3.4 锌指蛋白350 锌指蛋白350（也被称为ZBRK1蛋白）能够结合靶基因，包含多个锌指结构域，这些结构域能够识别并结合DNA上的特定序列。在乳腺癌中，锌指蛋白350表达存在明显变化；锌指蛋白350在雌激素受体（ER）阴性的乳腺上皮细胞中表达，提示锌指蛋白350在ER-α的调节和血管化方面具有一定作用。既往研究显示，ER阴性与乳腺癌易感基因1（BRCAl）表达降低有关，但ZBRK1蛋白、BRCAl基因与ER-α之间的具体关系目前尚未完全明确。另外，与上皮细胞相比，ZBRK1蛋白在内皮细胞中的表达较高，这对于乳腺癌肿瘤血管生成具有一定影响。ZBRK1蛋白与BRCA1基因、羧基末端连接蛋白（CTBP）相互作用，组成复合体，共同抑制血管生成素（Ang）的表达，能够抑制血管生成，形成的干扰复合体能够上调Ang表达，有利于内皮细胞存活，能够促进血管化[21]。

3.5 锌指蛋白10 锌指蛋白10具有独特的锌指结构域，能够与特定的DNA序列结合，进而调控相关基因的表达，在乳腺癌细胞中，锌指蛋白10的水平往往异常升高，影响乳腺癌细胞的增殖、凋亡、迁移等多个方面，参与癌症的发生、发展过程。除了对乳腺癌细胞的直接作用外，锌指蛋白10还可能通过调控其他基因的表达影响乳腺癌的进程，如与其他转录因子或辅助蛋白相互作用，形成复杂的调控网络，共同调节乳腺癌相关基因的表达，这些基因的表达变化可能进一步影响乳腺癌细胞的生物学特性，如侵袭性、耐药性等[22]。

3.6 含MYND结构域的锌指蛋白10 含MYND结构域的锌指蛋白10（ZMYND10）是一种含有锌指结构域的蛋白，通过锌指结构域与DNA、RNA或蛋白质相互作用，参与多种生物学过程，包括转录调控、信号转导和蛋白质折叠等，在维持细胞稳态和防止恶性转化方面发挥着重要作用。在乳腺癌中，ZMYND10的表达水平和功能状态往往与肿瘤的恶性程度、转移能力及治疗反应密切相关。当ZMYND10基因发生突变、缺失或超甲基化时，其抑癌功能可能会降低或丧失，从而导致乳腺癌的发生和发展。ZMYND10还与其他重要的乳腺癌相关基因和信号通路存在复杂的相互作用。有研究显示，ZMYND10与miR145-5p/NEDD9信号轴在乳腺癌中发挥协同作用，共同调控肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭[23]。临床可通过恢复ZMYND10的表达和功能，或抑制其与恶性转化相关信号通路的相互作用，达到治疗乳腺癌的目的。

4 锌指蛋白的临床应用前景

锌指蛋白在肿瘤调控中的作用使其具有显著的临床应用潜力，首先，锌指蛋白可作为基因治疗的策略之一，通过构建特异性锌指核酸结合蛋白（ZFNs），实现对特定基因序列的精确操控；在癌症治疗领域，锌指蛋白通过调节肿瘤相关基因的表达，进而抑制肿瘤细胞增殖与扩散；锌指蛋白还可作为药物靶点，开发新的抗癌药物；锌指蛋白可以促进特定细胞类型的分化，帮助修复受损组织或器官，在再生医学和组织工程中也有应用潜力；此外，锌指蛋白还可以通过与其他分子（如小分子药物）或抗体结合，形成复合物，进一步增强其在肿瘤治疗中的效果；锌指蛋白在癌症诊断方面也有潜在应用价值，通过检测特定锌指蛋白的表达水平或活性，可为乳腺癌的诊断提供参考依据，这种蛋白家族的多功能性，在个性化医疗和精准医疗中具有广阔的应用前景。既往报道指出，锌指蛋白703可以结合特定结构，对E-cadherin、Wnt和转化生长因子-β（TGF-β）受体具有抑制作用，对于乳腺癌细胞的增殖、黏附和迁移等具有调节作用[24]。另外，有报道指出，布洛芬联合抗锌指蛋白703小干扰RNA（siRNA）能够明显下调乳腺癌细胞中锌指蛋白703的表达水平，促进肿瘤细胞凋亡[25]。

5 小结与展望

锌指蛋白可与DNA、RNA等产生相互作用，进而对基因的表达调控、细胞分化、胚胎发育等过程产生影响，是影响肿瘤免疫原性、肿瘤免疫微环境特征的重要蛋白质。积极探索并开发基于锌指蛋白的肿瘤免疫治疗新型策略，推动锌指蛋白相关研究成果的临床转化进程，提升免疫检查点阻断治疗、免疫细胞治疗等免疫治疗手段的抗肿瘤效能。随着免疫组学技术、高通量功能筛选技术、可视化技术及生物信息学分析技术的快速发展，将出现更多与肿瘤免疫原性调控密切相关的锌指蛋白。同时，针对不同类型肿瘤的锌指蛋白复杂功能也将得到更全面的揭示。这不仅可以为肿瘤免疫治疗领域提供新的潜在靶点，还可以为克服肿瘤患者在既往治疗过程中出现的治疗抵抗及不良反应提供创新策略，具有重要的科学意义与实践价值。

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