治疗多重耐药结核病新药的发展史及临床特点

摘要：近20年，在世界卫生组织（WHO）的推动下，先后有20余种新药或再利用药物进入临床试验，针对多重耐药结核病，WHO推荐了包含新药贝达喹啉和普托马尼/德拉马尼组成的方案。国内应用正起步，本文就这2类新药的历史背景、作用机制、药物代谢特点和临床应用等内容进行综述讨论，以促进临床医生对新药的正确应用。

关键词：多重耐药结核病；贝达喹啉；普托马尼；德拉马尼

中图分类号：R978.1 文献标志码：A

History and clinical characteristics of the new drugs for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis

Wang Xinjing and An Huiru

（Tuberculosis Department， The Eighth Medical Center of PLA General Hospital， Beijing 100091）

Abstract Under the promotion of WHO， more than 20 new compounds and repurposed drugs have undergone clinical or preclinical studies in the last two decades. The new multidrug-resistant-TB treatment regimens are promoted by the WHO. The two types of new drugs， such as bedaquiline and pretomanid/delamanid， are the core of the new regimens. This review covered the development history， mechanisms， pharmacokinetics， and clinical data of these new drugs to help develop a clinically applicable understanding.

Key words Multidrug-resistant tuberculosis; Bedaquiline; Pretomanid; Delamanid

结核病是一个古老的疾病，早在公元前8000年就存在[1]。自从1882年Robert Koch分离并确定结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis， Mtb）是结核病的致病菌，人类与Mtb的斗争从未停止。虽然对结核病的认识和控制方法在持续的更新和进步，但是近几十年结核病的发病率并未出现显著下降，距离控制结核病的目标仍相去甚远[2]。根据世界卫生组织（World Health Organization， WHO）结核病报告，2022年结核病仍然是仅次于新型冠状病毒感染的世界第二大单一传染病死因，造成的死亡人数几乎是HIV/AIDS的2倍，我国仍是结核病和耐药结核病的高负担国家[3]。

继1943年链霉素用于抗结核治疗，对氨基水杨酸钠、异烟肼、吡嗪酰胺、环丝氨酸、乙硫异烟胺、乙胺丁醇和利福平等药物先后于20世纪40～60年代用于抗结核治疗。但是，相关耐药病例都很快会出现[2]，这促进了结核病联合治疗方案的形成和更新，也开创了传染病领域多药联合治疗的模式[4]。异烟肼和利福平这2个强效抗结核药物的使用及多药联合治疗的方案显著提高了治疗效果，有效地控制了结核病，发达国家曾一度忽略了结核病的存在，所以自1963年之后的40余年，没有新的抗结核药物出现。但是随着HIV/AIDS的传播，结核病在世界范围内的发病率显著提高。同时，在几十年的治疗压力下，耐药结核病在许多国家暴发流行。20世纪90年代，WHO将至少对异烟肼和利福平耐药的Mtb引起的结核病定义为多重耐药结核病（multidrug-resistant tuberculosis， MDR-TB），认为MDR-TB对全世界的结核病控制构成了严重威胁，向全球呼吁警惕耐药结核病的播散。

对结核病的全球关注促进了结核病药物的开发利用，截至2023年9月，共有28种抗结核药物进行I期、II期、III期临床实验，其中包括18种新的化学物质[3]。贝达喹啉（bedaquiline， BDQ）和普托马尼（pretomanid， PMD）/德拉马尼（delamanid， DLM）两类新药得到美国和欧洲的加速或有条件批准上市。随着大型临床试验的完成，新药和新方案的研究数据不断累积，2022年底WHO发布了包含两类新药的多重耐药结核病治疗方案，使得多重耐药结核病的治疗趋向更方便、更有效和疗程更短。本文将面对临床医生，就贝达喹啉和普托马尼/德拉马尼的历史背景、作用机制和临床应用等内容进行讨论分析，促进临床医生对两类新药的正确使用。

1 贝达喹啉

贝达喹啉，原名TMC207和R207910，是二芳基喹啉类药物，于2004年获得专利[5]。美国和欧洲分别于2012年和2014年加速或有条件批准了此药用于MDR-TB的治疗，WHO于2013年发布了关于它的指导性文件[6]。贝达喹啉是自上世纪以来首个上市的具有新作用机制的抗结核病药物。

贝达喹啉通过3种不同的方式靶向分枝杆菌ATP合成酶。ATP合成对结核分枝杆菌的生长繁殖及其在休眠状态下的生存至关重要，通过干扰分枝杆菌ATP合酶活性来抑制ATP合成，从而抑制诸如蛋白和DNA合成等各种ATP依赖性代谢过程，发挥杀菌作用。由于作用机制不同，贝达喹啉与传统的抗结核药物无交叉耐药性，对敏感菌株、耐药菌株以及休眠菌均有较强的抗菌活性[5]。

早期的一项随机安慰剂对照试验中，贝达喹啉治疗24周显著提高了多重耐药结核病患者的培养阴转率（79% vs 58%，P=0.008），两组间不良事件（AE）的总体发生率相似，但贝达喹啉组的死亡人数显著高于安慰剂组[分别为10例（12.7%）和2例（2.5%）][7]。虽然此试验中的死亡病因不明，但导致美国FDA要求在产品说明中发布黑框警告。随后的一项多中心开放单臂临床试验研究在背景方案中添加贝达喹啉，24周时痰培养阴转率为79.5%，耐受性良好，未发现特殊不良反应[8]。贝达喹啉于2015年在南非全国范围内广泛推广，并迅速纳入所有耐药结核病治疗口服方案中，在2014年至2016年期间19000多名多重耐药结核病患者中，贝达喹啉的给药率为5.2%，与标准方案相比，贝达喹啉可降低多重耐药或耐利福平结核病[危险比（hazard ratio） [HR] 0.35，95%CI 0.28～0.46]和广泛耐药结核病（0.26，0.18～0.38）患者的全因死亡率，总体死亡率接近敏感结核病患者的正常死亡率[9]。基于以上结果，2019年WHO建议将贝达喹啉纳入全口服方案，作为多重耐药结核病或广泛耐药结核病的首选用药[10]。

贝达喹啉报告的主要副反应包括恶心/呕吐、头痛和关节痛，部分患者出现以肝酶水平升高为主要表现的肝脏损伤。对于有基础性轻度至中度肝损伤的患者，如乙型肝炎和丙型肝炎患者和大量饮酒的患者，可以使用贝达喹啉治疗[11]。贝达喹啉的局限性，主要在于它对心脏的潜在影响。贝达喹啉代谢产物抑制hERG钾通道功能，从而干扰正常的心脏复极，心电图上表现为QT间期延长，可能触发致命的尖端扭转型室速（TdP），另外，贝达喹啉具有非常高的亲脂性，导致超长的体内消除半衰期和组织内积聚[12]。

TdP多出现于QTc间期大于500 m。而且，TdP风险不仅与QTc间期的绝对值有关，还与变化幅度相关，当基础值增加大于60 ms时TdP风险增加。在非洲进行的一项观察性队列研究招募了195名符合条件的参与者，结果发现QTc在贝达喹啉治疗期间呈增加趋势，从基线到第6个月增加的平均数（标准差）为23.7（22.7） ms。4名参与者的QTcgt;500 ms，19名参与者的ΔQTcgt;60 ms，但没有人发生TdP，同时发现年龄大于50 岁是QTc延长的独立相关因素[13]。

由于同时存在黑框警告和临床上耐受度良好的报告，目前缺乏对贝达喹啉服用期间心电图监测频次的严格限制。建议在开始服用贝达喹啉前和第2周、第4周和接下来的每个月进行心电图检查，如果患者有其他可能的QTc延长的并发风险（例如，接受一种或多种可能延长QTc的合并药物，血清钾、钙或镁水平低于正常下限，有TdP病史，患有先天性长QT综合征，患有甲状腺功能减退和缓慢性心律失常，或失代偿性心力衰竭）推荐每周心电图检查[14]。

由于超长的体内消除半衰期（gt;5个月），建议的贝达喹啉的给药方案包括负荷阶段（2周，每天1次400 mg）和维持阶段（200 mg，每周3次），疗程6个月[7]。对健康受试者，与禁食比，同时进食533 kcal，21 g脂肪的标准膳食时，贝达喹啉片剂的平均AUC增加2.0至2.4倍。因此，建议贝达喹啉与食物同时服用。贝达喹啉的代谢主要通过肝脏的P450同工酶CYP3A4，调节CYP3A4活性的药物可能影响贝达喹啉的代谢，特别需要注意药物相互作用，例如利福霉素联合给药显著提高了贝达喹啉的清除率，利福平和利福喷丁分别为4.78倍和3.96倍，平均稳态浓度预计降低79%[15]。抗逆转录病毒药物如依非韦伦将贝达喹啉暴露量减少一半，洛匹那韦/利托那韦使贝达喹啉暴露增加2至3倍[16]。

贝达喹啉在肺外结核的使用尚缺乏数据。在小鼠实验中，贝达喹啉广泛分布于肺脏和脾脏，脑组织摄取量低[5]。一份结核性脑膜炎病例报告脑脊液中未能检测到贝达喹啉[17]，最近的一项研究发现治疗早期可以在脑脊液中检测到低浓度贝达喹啉，与未结合的血浆浓度处于相同的数量级，但随着治疗的继续和血脑屏障完整性的恢复，脑脊液的贝达喹啉浓度减少[18]。

儿童使用贝达喹啉的药动学数据和安全性数据有限，最近一份国内的多中心回顾性对照研究中，纳入79名儿科患者（8～16岁），BDQ组的治愈率显著高于对照组（94.6% vs 63.3%，P=0），AE发生率显著低于对照组（48.6% vs 71.4%，P=0.03），而且未发生导致BDQ停药的不良事件[19]。世界卫生组织于2022年发布了综合指南，有条件地建议6周岁以下多重耐药/利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）患儿中可启用含贝达喹啉的治疗方案[20]。

2 德拉马尼和普托马尼

德拉马尼（delamanid）和普托马尼（pretomaid）属于硝基咪唑类药物。这类药物的1个著名成员是甲硝唑。20世纪中后期相继发现了几个具有抗分枝杆菌活性的硝基咪唑亚类，例如双环5-硝基咪唑并恶唑（CGI-17341），尽管潜在的致突变性阻碍了该化合物的进一步开发，但开辟了1个研发方向[21]。

德拉马尼（Deltyba®）是1种硝基二氢咪唑并恶唑，原名OPC-67683。20世纪80年代Otsuka公司旨在开发1种针对分枝菌酸合成的药物，鉴于CGI-17341的抗分枝杆菌活性，在随机筛选出3个有效结构的基础上，Otsuka公司特别关注到其中的二氢咪唑并恶唑衍生物，他们对文库中的所有硝基咪唑进行了致突变性筛选，发现致突变性可能与核心结构上的官能团有关，于是进一步筛选到了具有良好临床前活性的德拉马尼[22]，并于20世纪90年代获得专利。2014年，在贝达喹啉获批后不久，德拉马尼获得了EMA的批准，作为40多年来第二种用于DR-TB治疗的新药上市。

普托马尼（Dovprela®）是1种硝基咪唑并恶嗪，原名PA-824。20世纪中后期PathoGenesis公司的研究人员也关注到CGI-17341的效力，但他们将焦点落在了硝基咪唑并恶嗪。通过将328种双环硝基咪唑并恶嗪与CGI-17341的抗分枝杆菌活性进行比较，鉴定出PA-824，即普托马尼（PA）[23]。于2019年被美国FDA批准用于广泛耐药结核病或BPaL方案中的治疗不耐受或无反应的多重耐药结核病。

德拉马尼和普托马尼是需要分枝杆菌代谢激活才能发挥抗分枝杆菌活性的前药。有氧条件下，抑制分枝菌酸的合成被认为是两个药物的主要作用机制[22-23]。分枝菌酸是分枝杆菌细胞壁外层的主要成分，仅限于分枝杆菌和某些放线菌[24]，是结核菌细胞内存活的基础之一。除此，普托马尼在被活化的同时释放诸如一氧化氮（NO）的活性自由基，NO靶向分枝杆菌电子传输链中的细胞色素氧化酶，从而阻碍ATP的合成[25]。它们对细胞内外增殖和休眠的结核菌均具有活性，但是对其他普通细菌的活性非常低[22，25]。

第一个随机安慰剂对照的II期试验结果显示，与安慰剂组相比，德拉马尼组的2个月培养阴转率增加（45.4% vs 29.6%，P=0.008）。后续对这些患者的长期观察性随访发现，与对照组或仅治疗2个月的患者相比，那些接受了至少6个月德拉马尼治疗的患者的痰菌阴转率更高（74.5% vs 55%，P＜0.001），死亡率更低（1% vs 8.3%，P＜0.001）[26]，这个试验结果促使EMA有条件批准了德拉马尼的申请。但是一项多中心、随机双盲对照Ⅲ期试验的结果却显示德拉马尼组（341例）和安慰剂组（170例）两组的痰培养阴转率的中位时间没有差异（P=0.0562）[27]。由于这些不一致的结果，WHO将德拉马尼归类为C组药物，未将其纳入ATS/CDC/ERS/IDSA临床实践指南建议。

在小鼠试验中，在有效的背景方案基础上加用普托马尼，不仅可显著增强杀菌能力，降低肺内菌量，而且可以限制贝达喹啉耐药株的选择[28]。Nix-TB试验首次在广泛耐药结核病或多重耐药结核病不耐受或对标准治疗无反应的患者中，联合应用普托马尼与贝达喹啉和利奈唑胺，6个月后，90%（95%可信区间83%～95%）患者取得良好的结果，且维持到治疗完成后6个月（观察期结束）[29]。这项由109人参与的III期临床研究结果促使美国FDA在2019年批准了包含普托马尼的耐药结核病治疗方案。

德拉马尼的临床耐受性良好，报告的主要不良事件包括轻度胃肠道症状或QTc延长。德拉曼尼和贝达喹啉都有QTc延长的风险，最近的数据表明，两者联合作用时QTc的增加表现出相加性，在基线以上约20 ms，风险可控[30]。目前推荐的成人剂量为100 mg，每日两次（BID）。普托马尼推荐剂量未见严重不良事件报道，健康个体单独使用普托马尼未见QT间期延长，常见的不良事件报道包括与剂量相关的呕吐等胃肠道症状和与剂量无关的症状，如肝损伤和头痛[31]。

德拉马尼和高脂肪食物一起服用时生物利用度增加了2～4倍，它的消除半衰期为30～38 h，代谢为初级代谢产物M1主要由血浆白蛋白负责，而M1的代谢由包括肝脏CYP3A4在内的多个途径完成，在健康个体中未观察到与抗逆转录病毒药物或抗结核病药物的临床相互作用[32]。普托马尼与德拉马尼的不同之处是它的消除半衰期为16～20 h，通过多种途径代谢，其中20%通过CYP3A4代谢，它与利福平、洛匹那韦/利托那韦或依非韦仑联合给药可显著减少其暴露量[33]。

德拉马尼口服后广泛分布在肺、中枢神经系统、眼球、胎盘等器官，Tucker等[34]在兔结核性脑膜炎模型中证实了德拉马尼能够透过血脑屏障，这些结果提示德拉马尼在治疗肺外结核病（包括结核性脑膜炎）方面可能有价值，但尚缺乏临床证据。和德拉马尼一样，普托马尼广泛分布在各个器官中，且能有效地穿过血脑屏障[35]。

2021年EMA批准德拉马尼用于多重耐药结核病青少年和儿童，剂量为100 mg BID（体重≥50 kg）和50 mg BID（30 kg≤体重lt;50 kg）[36]。之后的一项I/II期临床试验评估了德拉马尼在儿童多重耐药结核病患者（出生～17岁）中的药动学、安全性、耐受性和初步疗效，结果提示德拉马尼在0～17岁儿童中的安全性与成人相似且治疗结果良好（15/37[40.5%]治愈，18/37[48.6%]完成治疗）[37]。大鼠试验中发现普托马尼可以导致雄性大鼠睾丸萎缩和生育能力受损[35]，虽然成人临床研究尚未发现这种不良反应，但是出于安全考虑，目前尚没有儿童用药的评估。

3 结语

国内792例的研究样本中，贝达喹啉能显著提高23.9%（95%CI： 4.8%～43.0%）的治疗成功率，显著减少64 d（95%CI： 18～109 d）治疗时间；安全性方面，贝达喹啉不良反应发生率及不良反应停药率（5.11%和4.55%）显著低于利奈唑胺（22.49%和15.24%）[38]。一项基于全球结核病网络中心收集和提供的数据进行的观察性前瞻性研究，来自各大洲29个国家/地区的52个中心报告了883名连续接受贝达喹啉和/或德拉马尼治疗的患者，实现痰涂片和培养阴转的患者比例分别为93.4%和92.8%，痰涂片和培养的阴转时间中位数为58（30～90） d[39]。关于普托马尼的有效性，一项基于4个随机临床试验结果做的系统分析发现含普托马尼的方案（OR：46.73；95%CI：11.76～185.7）可以有效提高耐药结核病患者的预后[40]。

TB-PRACTECAL于2024年报告了其随机开放对照试验结果，含贝达喹啉和普托马尼的24周BPaLM方案的有效性和安全性显著优于标准方案[41]。以上研究结果充分说明了两类新药的有效性。但是，如上所述，它们有各自的临床局限性。有研究者针对这些临床局限性开发新药，例如，Sutherland等[42]鉴定出两种二芳基喹啉TBAJ-587和TBAJ-876，在动物模型中，TBAJ-587的疗效优于BDQ，TBAJ-87与BDQ相当，重要的是，两种化合物的亲脂性（分别为ClogP=5.80和5.15）和hERG抑制活性均低于BDQ。除了对已知药物的改造，基于对结核菌的深入了解，研究者们从结构构成、能量代谢等角度发现了更多的药物靶点，如细胞色素b亚基，癸烯基磷酸-β-D-核糖氧化酶（DprE1）等，一系列新药进入早期开发阶段[5]。在与结核分枝杆菌的斗争中，我们进入了一个新阶段。

结核分枝杆菌作为最狡猾的细菌，不仅可以自行进入对药物不敏感的休眠状态，还可以通过基因突变等途径出现快速耐药，对本文综述的两类新药已经出现耐药株。由于价格和获取药物途径等原因，两类新药在我国尚未获得普及，普托马尼尚未上市，一方面亟需在价格等方面做出调整，以利于多重耐药结核病患者的治疗，另一方面，也需要密切关注对两类药物的合理应用，减少和推迟对两类新药的耐药菌株的出现。耐药结核病仍然是世界难题。对新药和新的方案作更深入了解，同时提供负担得起、可耐受不良反应、不需要定期实验室监测的有效药物，将有助于实现战胜结核病的目标。

参 考 文 献

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