侵袭性酵母菌感染的临床特征及抗生素敏感性分析

摘要：目的 研究侵袭性酵母菌菌种分布，临床特征及对抗真菌药物的敏感性，为临床抗真菌治疗提供依据。方法 收集解放军总医院第五医学中心2012—2023年期间分离自无菌部位的酵母菌810株，对感染标本类型、基础疾病和药物敏感性进行回顾性分析。结果 810株酵母菌株以白念珠菌为主（53.33%），热带念珠菌和光滑念珠菌的构成比分别为19.26%和12.47%。最常见的侵袭性真菌感染标本类型是腹水（30.00%），其次是中段尿（25.80%）。感染人群以50岁以上的男性患者居多，肝炎肝硬化和恶性肿瘤患者为酵母菌易感人群。白念珠菌对氟康唑和伏立康唑的敏感性为98.84%。近平滑念珠菌对三唑类抗真菌药物敏感性为90.24%～97.56%。热带念珠菌对三唑类抗真菌药物敏感性最低（58.97%～73.72%）。结论 侵袭性真菌感染的首要病原菌是白念珠菌，其次是热带念珠菌。白念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑和伏立康唑有较好的药物敏感性；热带念珠菌对三唑类的药物敏感性下降；临床应根据药敏结果合理应用抗真菌药物。

关键词：酵母菌；侵袭性感染；临床特征；抗生素敏感性

中图分类号：R978 文献标志码：A

Clinical characteristics and antibiotic sensitivity analysis

of the invasive yeast infection

Wang Huan， Chen Suming， Li Xia， Cui Enbo， and Bao Chunmei

（Laboratory Department of the Fifth Medical Center of the General Hospital of the People's Liberation Army， Beijing 100039）

Abstract Objective To identify the distribution， clinical features， and sensitivity of invasive yeast strains to antifungal drugs and provide the basis for clinical antifungal therapy. Method From 2012 to 2023， 810 strains of yeast isolated from sterile sites were collected from the Fifth Medical Center of the People’s Liberation Army General Hospital. Retrospective analysis was conducted on the types of infection specimens， underlying diseases， and drug sensitivity. Results The proportion of Candida albicans among 810 strains reached 53.33%， with the proportion of" Candida tropicalis and Candida glabrata being 19.26% and 12.47%， respectively. The most common specimen type of invasive fungal infection was ascites （30.00%）， followed by midstream urine （25.80%）. The majority of infected individuals were male patients over 50 years old， while patients with liver cirrhosis and malignant tumors were susceptible to yeast infection. The sensitivity of Candida albicans to fluconazole and voriconazole was 98.84%. In addition， Candida parapsilosis had a sensitivity rate of 90.24%～97.84% to triazole. Candida tropicalis showed the lowest sensitivity to triazole （58.97%-73.72%）. Conclusion The primary pathogen for invasive fungal infections was Candida albicans， followed by Candida tropicalis. Candida albicans and Candida parapsilosis showed better drug sensitivity to fluconazole and voriconazole. Candida tropicalis had a decreased sensitivity to triazole. The clinical application of antifungal drugs should be rationalized according to the drug sensitivity results.

Key words Yeast; Invasive infection; Clinical features; Antibiotic sensitivity

真菌在自然界广泛存在，其中致病性和机会致病性真菌侵入人体后，可引起感染、超敏反应及中毒性疾病，严重者可造成深部器官的侵袭性感染或菌血症[1]。近年来由于抗生素的广泛使用，酵母菌感染呈上升趋势[2]，发病率和死亡率均居真菌感染首位[3]，

已成为人类疾病的主要原因，特别是有基础疾病和免疫力低下的患者，更容易感染侵袭性真菌[4]，未能准确诊断和积极治疗是侵袭性真菌感染致死率高的主要因素[5]。本文对解放军总医院第五医学中心2012—2023年期间住院患者无菌部位酵母菌感染的临床特征、菌种分布和抗真菌药物敏感性进行分析，探究侵袭性酵母菌感染的抗真菌治疗，为临床提供诊疗依据。

1 材料与方法

1.1 菌株来源

收集解放军总医院第五医学中心2012—2023年期间，分离自住院患者无菌部位的酵母菌共810株，标本类型包括腹水、中段尿、引流液、胸水、血液、脑脊液，该数据已剔除同患者同部位反复出现的同一菌株。

1.2 方法

1.2.1 培养

血及体液培养用梅里埃BacT/ALERT 3D全自动培养仪，酵母菌株转种在沙保氏葡萄糖琼脂平板（Oxiod），置35 ℃孵箱培养24～48 h。

1.2.2 鉴定

分离菌株用Bruker MALDI-TOF MS鉴定到菌种水平（鉴定评分≥2.0）。

1.2.3 药敏试验

用梅里埃ATB Fungus3真菌药敏试剂盒进行药敏试验，结果判读依照CLSI 2022版M27、M44、M57。

1.3 数据统计

使用SPSS 26统计学软件对数据进行分析，药物敏感性差异用χ2检验进行分析，Plt;0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 病原菌种类及标本类型分布（图1）

810株无菌部位酵母菌中包括了8个常见种（白念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、葡萄牙念珠菌、新生隐球菌、季也蒙念珠菌）和11株少见种（包括都柏林念珠菌3株，希木龙念珠菌2株，无名假丝酵母菌2株，乳酒念珠菌2株，中间念珠菌1株，耳念珠菌1株）。其中白念珠菌构成比达到53.33%（432/810）占比最高，热带念珠菌和光滑念珠菌的构成比分别为19.26%（156/810）和12.47%（101/810），近平滑念珠菌5.06%（41/810），克柔念珠菌3.33%（27/810），葡萄牙念珠菌2.22%（18/810），新生隐球菌1.73%（14/810），季也蒙念珠菌1.23%（10/810）。

侵袭性酵母菌感染最常见的标本类型是腹水，构成比为30.00%（243/810）；其次是中段尿构成比为25.80%（209/810）；引流液和胸水分别为20.62%（167/810）和13.33%（108/810）；血液9.63%（78/810），脑脊液0.62%（5/810）。

白念珠菌感染的标本类型以腹水（31.02%）和中段尿（25.93%）为主；光滑念珠菌感染，中段尿的占比（45.54%）明显高于其他标本类型。

2.2 无菌部位酵母菌的临床分布特征（表1）

侵袭性酵母菌感染的患者年龄分布以50～65岁为主，占46.3%（375/810），其次是65岁以上年龄组，构成比达到了34.07%（276/810）。在15岁以上年龄组中，白念珠菌是主要致病菌，构成比均在50%以上。侵袭性酵母菌感染患者的性别分布，男性比例56.54%（487/810）明显高于女性43.46%（352/810）。侵袭性酵母菌感染的基础疾病以肝炎肝硬化和恶性肿瘤为主，肝炎肝硬化的构成比最高50.00%（405/810），其次是恶性肿瘤32.84%（266/810）；胆道感染6.05%（49/810），病毒性肝炎4.94%（40/810），肺部感染2.72%（22/810）。

2.3 无菌部位酵母菌对常见抗菌药物敏感性分析（表2）

本研究对无菌部位的白念珠菌，热带念珠菌，光滑念珠菌，近平滑念珠菌，克柔念珠菌药敏进行了敏感性分析。白念珠菌对氟康唑和伏立康唑的敏感性较好，达到了98.84%，它对氟康唑的敏感性优于热带念珠菌（χ2=175.883， Plt;0.0001）和光滑念珠菌（χ2=46.638， Plt;0.0001）；对伏立康唑的敏感性优于热带念珠菌（χ2=100.329， Plt;0.0001）、光滑念珠菌（χ2=26.636， Plt;0.0001）和克柔念珠菌（χ2=6.610， P=0.01）。而热带念珠菌对氟康唑的敏感性低于光滑念珠菌（χ2=18.137， Plt;0.0001）和近平滑念珠菌（χ2=19.042， Plt;0.0001）；对伏立康唑的敏感性低于光滑念珠菌（χ2=8.998， P=0.003）、近平滑念珠菌（χ2=11.003， P =0.001）和克柔念珠菌（χ2=4.561， P =0.033）。热带念珠菌对氟康唑（58.97%）和伏立康唑的敏感性（73.72%）在5种念珠菌中最低。克柔念珠菌对氟康唑天然耐药，对伏立康唑的敏感性较好，达到了92.59%。近平滑念珠菌对三唑类抗真菌药物敏感性相当（90.24%～97.56%）。5种念珠菌的伊曲康唑、两性霉素B流行病学折点（ECV）统计显示，对两性霉素B均表现为野生型菌株；对伊曲康唑（除白念珠菌无ECV值）则出现了不同程度的非野生型菌株，其中热带念珠菌的野生型率最低（63.46%）。

3 讨论

酵母菌可引起人体多部位的侵袭性感染，全球每年有超70万例侵袭性念珠菌病感染，由真菌疾病导致的死亡超过150万人[6]。本研究中侵袭性真菌感染最常见的致病菌是白念珠菌[7-8]，其次是热带念珠菌，与文献中无菌部位感染的菌种类型一致[9-11]，但近几年非白念珠菌引起的感染逐渐增多，分离率各地区各医院有差异，与地域和患者的基础疾病相关[12-15]，如临床不及时确诊，将会导致治疗失败[16-17］。

侵袭性真菌一般定植于宿主，当人体免疫屏障被破坏时侵入机体，引起侵袭性真菌病。绝大多数有症状的侵袭性真菌病患者都存在潜在的免疫功能低下，包括HIV感染[18]、激素治疗、器官移植、恶性肿瘤等[4，6，19]，本文中肝炎肝硬化和恶性肿瘤患者因免疫功能下降成为酵母菌感染的主要人群。腹水是肝病患者的常见临床表现[20]，在标本类型中构成比最高，腹水感染也是肝病患者发病率和死亡率的重要原因[21]，特别是肝炎肝硬化患者，免疫功能低下，低蛋白血症、肠系膜血管通透性增加均造成腹水增加[7]，更易引起酵母菌感染。本文感染标本类型中排第二位的是中段尿（25.80%），念珠菌尿与患有严重基础疾病、入住ICU病房、使用尿道插管等因素相关，有研究表明，泌尿道常为酵母菌血症感染的来源[19，22]；引流液也是临床酵母菌感染常见的标本类型，腹部手术患者，术后放置的引流管道，易成为感染的侵入通道，临床应关注患者引流管、尿管、静脉导管等各类留置管的日常护理，防止造成酵母菌侵袭感染。

目前，抗真菌药物种类越来越多，经验性治疗引起了真菌病的流行病学变化以及新病原体的出现，导致真菌对抗真菌药物的敏感性降低[23]，早期合理应用抗真菌药物与降低患者死亡显著相关[24-26]，

准确诊断真菌感染和及时有效的抗真菌治疗，可使80%以上的感染患者免于死亡[6]。本研究中药敏统计显示白念珠菌对氟康唑和伏立康唑有较好的敏感性（98.84%），近平滑念珠菌对三唑类药物的敏感性均在90%以上，可作为临床治疗的常规药物。热带念珠菌对三唑类药物的敏感性显著低于文献报道[7]，提示本院耐药的严重性，临床治疗酵母菌感染时应结合酵母菌种及药敏试验结果合理使用抗真菌药物[27-28]。克柔念珠菌对氟康唑天然耐药，临床应避免使用。

侵袭性真菌感染的形势日益严峻[4，29]，可引起腹水、尿液、胸水、血流及脑脊液多部位感染。肝病患者特别是肝炎肝硬化及恶性肿瘤的患者是感染的高危人群，临床应高度警惕。本研究显示侵袭性酵母菌感染的首要病原菌是白念珠菌，其次是热带念珠菌，不同部位感染的优势菌种有区别。临床的经验治疗应根据优势菌种及抗生素敏感性选择应用。我们的研究结果强调了需要持续监测侵袭性酵母菌的分布特点和药物敏感性，用于指导临床经验和靶向抗真菌治疗。

参 考 文 献

施伟民， 伍洲炜， 潘炜华， 等. 念珠菌病的诊治和治疗进展[J]. 世界临床药学， 2010， 31（12）： 705.

王岩， 曹敬荣， 闵嵘， 等. 假丝酵母菌性阴道炎患者阴道微生态环境与真菌药敏分析[J]. 中华实验和临床感染病杂志（电子版）， 2015， 9（6）： 94-97.

Kaur H， Chakrabarti A. Strategies to reduce mortality in adult and neonatal candidemia in developing countries[J]. J Fungi（Basel）， 2017， 3（3）： 41.

Bongomin F， Gago S， Oladele R O， et al. Global and multi-national prevalence of fungal diseases-estimate precision[J]. J Fungi（Basel）， 2017， 3（4）： 57.

Pfaller M A， Diekema D J. Epidemiology of invasive candidiasis： A persistent public health problem[J]. Clin Microbiol Rev， 2007， 20（1）： 133-163.

Dignani M C. Epidemiology of invasive fungal diseaseson the basis of autopsy reports[J]. F1000Prime Rep， 2014， 6： 81.

张敬霞， 崔恩博， 张鞠玲， 等. 肝病患者无菌部位酵母菌感染的临床特征及抗真菌药物的敏感性分析[J]. 中国真菌学杂志， 2020， 15（1）： 15-21.

Guinea J. Global trends in the distribution of Candida species causing candidemia[J]. Clin Microbiol Infect， 2014， 20（6）： 5-10.

Li F， Wu L， Cao B， et al. Surveillance of the prevalence， antibiotic susceptibility， and genotypic characterization of invasive candidiasis in a teaching hospital in China between 2006 to 2011[J]. BMC Infect Dis， 2013， 13： 353.

Xu H， Yu S Y， Zhou M L， et al. Epidemiology and antifungal susceptibility patterns of invasive fungal infections from 2012 to 2014 in a teaching hospital in Central China[J]. Infect Drug Resist， 2019， 12： 3641-3651.

Li W， Hu Y A， L F Q， et al. Distribution of yeast isolates from invasive infectionsand their in vitro susceptibility to antifungal agents： Evidence from 299 cases in a 3-year （2010 to 2012）surveillance study[J]. Mycopathologia， 2015， 179（5-6）： 397-405.

田洹. 2012—2017年某医院念珠菌感染及其耐药性分析[J]. 中国真菌学杂志， 2019， 14（1）： 37.

梁齐河， 梁婉珍， 钟玉琼. 9668株临床念珠菌感染的菌种分布及耐药性变化[J]. 国际医药卫生导报， 2020， 26（7）： 957.

高阳， 吉彤珍， 杨冬梅. 2019年至2021年某医院临床分离真菌的菌种分布及耐药分析[J]. 中国实验诊断学， 2023， 27（5）： 546-548.

刘静， 张晓兵， 贾蓓. 腹腔念珠菌病诊疗进展[J]. 中国感染与化疗杂志， 2023. 23（3）： 404-407.

Alexopoulou A， Vasilieva L， Agiasotelli D， et al. Fungalin-fections in patients with cirrhosis[J]." J Hepatol， 2015， 63： 1043-1045.

Bucsics T， Schwabl P， Mandorfer M， et al. Prognosisofcir-rhotic patients with fungi ascites and spontaneous fungal peritonitis （SFP）[J]." J Hepatol， 2016， 64： 1452-1454.

王东江， 郭建. 侵袭性真菌感染实验室诊断研究进展[J]. 检验医， 2023， 38， （2）： 179-185.

Morgan M A， Wilkowske C J， Roberts G D. Candida pseudo tropicalis fungemia and invasive disease in an immunocompromised patient[J]. J Clin Microbiol， 1984， 20（5）： 1006-1007.

Srivastava A， Malik R， Bolia R， et al. Prevalence clinical profile and outcome of ascth liver disease[J]. Pediatr Gastroenterol Nutr， 2017， 64： 194-199.

Song K H， Jeon J H， Park W B， et al. Clinical outcomes of spontaneous bacterial peritonitis due to extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species. A retrospective matched case—control study[J]. BMC Infect Dis， 2009， 9（1）： 41.

曹云， 宋少婷， 李帅， 等. 念珠菌血流感染临床与实验室特点分析[J]. 中国真菌学杂志， 2019， 14（1）： 7-10.

Papon N， Courdavault V， Clastre M， et al. Emerging and emerged pathogenic Candida species： Beyond the Candida albicans paradigm[J]. PLoS Pathog， 2013， 9（9）： e1003550.

黄廷廷， 夏文颖， 许雨乔， 等. 真菌血流感染患者死亡率相关危险因素分析[J]. 中国感染与化疗杂志， 2020， 20（5）： 465-469.

赵淑贤. 回顾性分析念珠菌血症患者临床特征及预后危险因素[D]. 青岛： 青岛大学， 2020.

赵越， 袁凯旋， 叶龙， 等. 165例老年念珠菌血症患者的临床特征分析及预后评价[J]. 重庆医科大学学报， 2020， 45（10）： 1484-1486.

季柏林， 雷永良， 徐丽霞， 等. 肝病住院患者真菌感染调查与药敏分析[J]. 中华医院感染学杂志， 2017， 27（5）： 1047-1057.

陆一纶， 曹永兵. 侵袭性真菌感染的药物应用调查分析[J]. 国际医药卫生导报， 2018， 24（8）： 1247.

Denning D W. Global incidence and mortality of severe fungal disease[J]. Lancet Infect Dis， 2024， 24（5）： e268.