从“虚”“瘀”辨治恶性肿瘤顽固性失眠

[摘要] 失眠是恶性肿瘤患者常见并发症之一，临床表现为顽固不愈的特点。长期失眠可对患者的治疗预后、生活质量等产生严重影响。目前治疗恶性肿瘤患者顽固性失眠的首选药物为苯二氮类药和苯二氮类受体激动剂，但此类药物长期使用副作用明显。肿瘤患者顽固性失眠属于中医“不寐”病范畴，中医药治疗恶性肿瘤顽固性失眠有其独特优势。黄挺医师总结长期临床经验，结合中医“久病必瘀”“久病必虚”理论，认为恶性肿瘤顽固性失眠患者往往“虚”“瘀”并见，其中以心脾两虚、瘀血阻滞，肝郁血虚、烦热瘀阻，肾阴不足、水火不济3种证型多见。黄挺医师以祛瘀生新为治疗原则，兼以补养心脾、养肝疏肝、补肾滋阴等，并重视患者心理疏导，形神并治，临床治疗恶性肿瘤顽固性失眠取得良好效果。

[关键词] 恶性肿瘤；顽固性失眠； 虚证；瘀血 ；祛瘀生新

[中图分类号] R730.52" " " [文献标识码] A" " " [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.024

失眠临床表现为入睡困难、夜卧不安、睡后易醒、醒后入睡困难等[1-3]。失眠在恶性肿瘤患者中的发病率是正常人群的4倍[4]。恶性肿瘤患者失眠往往表现为顽固性失眠的特点，病程较长，临床病程≥3个月及频次≥3次/周。迁延不愈的失眠使患者出现乏力、焦虑等症状，严重影响患者的治疗预后及生活质量。苯二氮类（benzodiazepines，BZ）和苯二氮类受体激动剂（benzodiazepine receptor agonists，BZRA）是目前改善失眠的首选药物[5-6]。BZ及BZRA长期使用存在耐受、依赖、认知障碍、记忆障碍等副作用，且与抗肿瘤药物相互作用的有效性和安全性尚未证实，其使用受到限制[7]。中医药治疗恶性肿瘤顽固性失眠因其个性化、多层次、多靶点、安全性和依从性高等特点而有独特优势[8]。

1" 病因病机

顽固性失眠属于中医“不寐”范畴。中医将不寐的病机概括为营卫失和、阴阳失交，病位主要在心。《灵枢·大惑论》“卫气不得入于阴，故目不得瞑矣”[9]。邪气客于脏腑，脏腑亏损，营卫失调，卫气夜间不能入于阴，阴阳失交，发为不寐[10]。

恶性肿瘤顽固性失眠病机复杂，不可以“阴阳”一概而论。历代医家在阴阳基础上，普遍认为恶性肿瘤顽固性失眠病机总属虚实夹杂。患者或素体亏损，或受“癌毒”邪气侵袭，或受现代医学抗肿瘤手段影响，脏腑亏损，乃“虚”之根本。恶性肿瘤病程较长，失眠经久不愈，易兼见“实”象，其中以痰、火、瘀多见，是恶性肿瘤失眠顽固的重要原因。黄挺医师基于传统中医“久病必虚”“久病必瘀”理论，认为恶性肿瘤顽固性失眠“虚”象以血虚、阴虚多见，“实”象以瘀为主。

1.1" 起病于“虚”

黄挺医师基于传统中医“脏腑辨证”理论，进一步归纳“血虚”“阴虚”为心脾气血两虚、肝阴血虚、肾阴虚。其一，癌毒闭阻脏腑，脏腑功能障碍，且现代医学放化疗等有细胞毒性，可无差别杀死癌细胞及机体正常细胞，属于中医认为的外来药毒邪气，易损伤脾胃，脾胃运化失职，气血生化乏源，加之患者忧思暗伤心血，渐成心脾两虚之候[11]。心为身之主宰，若心神清明功能正常，则五脏六腑协调一致，维持人体正常的生命活动[12]。患者心脾气血两虚，发为失眠，见夜间易醒，醒后不易入睡或早醒[13]。其二，肝喜调达而恶抑郁，恶性肿瘤较难治愈，易使患者产生焦虑、抑郁等不良情绪，患者思虑过度，肝阴血虚，魂居不安，发为失眠，见入睡困难，往往入睡时间≥30min，且常以丑时为甚[14-15]。其三，肾为先天之本，患者久病易伤及根本，外来药毒损伤肾阴，水火不济，心火独亢，神居不安，发为失眠，证见觉浅多梦，易惊醒，醒后疲惫感明显[13]。

黄挺医师指出，恶性肿瘤患者病情复杂，往往多种致病因素联合致病。患者久病耗伤肾阴，肾藏精功能紊乱，先天之精不足，无以入肝化血，并见肝血不足；精能化血，肾先天之精不足，精血化生无源，并见心血不足。

1.2" 因“虚”致“瘀”，虚实夹杂

黄挺医师结合叶天士“久病入络为血”理论，认为在疾病进展过程中瘀血成为恶性肿瘤顽固性失眠的核心病理因素。患者心脾两虚，气血生化乏源，或肝阴血不足，肝失疏泄，气血运行失司，气虚无以运血，血虚无以载气，气机郁滞，脉络瘀阻[16]；患者肾阴不足，水火不济，心火蒸腾津液，血液黏稠，久之气血流动不畅，渐生瘀血。瘀血阻滞气机，气血不能上荣心神，故见失眠。黄挺医师指出瘀血久积脏腑，脏腑功能紊乱，新血难以化生，气血运行愈发不畅，又生血瘀，造成虚者更虚，瘀者更瘀的局面，表现在失眠则见病程绵延。

现代医学研究同样证实，恶性肿瘤患者血液中增多的白细胞、血小板、中性粒细胞胞外诱捕网及组织因子等均可造成血液的高凝状态[17]。研究显示恶性肿瘤患者是静脉血栓栓塞的高危人群，其风险是一般人群的9倍[18]。

2" 证治经验

2.1" 以祛瘀生新为治疗原则

《血证论》[19]记载“旧血不去，则新血断然不生”。黄挺医师临床治疗恶性肿瘤顽固性失眠，从“瘀”出发，以祛瘀生新为治疗原则，可分为“祛瘀”及“生新”两个方面。一方面，以祛除瘀血为核心任务。瘀血得去气血方能运行周身，润养脏腑，脏腑功能调畅，神有所养，寐醒有时。黄挺医师以桃仁、红花为主药活血祛瘀。桃仁-红花药对配伍出自清代王清任《医林改错》[20]血府逐瘀汤，两药配伍可加强破血、化瘀、行滞之效，可祛瘀血、通血脉[21]。现代药理学研究证实桃仁、红花有抗凝、扩张外周血管、抗癌等作用[22-23]。若患者水火不济，心火独亢，出现心烦潮热，或瘀久化热而致血热，可配伍赤芍、丹参、丹皮、牛膝等清心凉血祛瘀之品。黄挺医师指出活血化瘀药易攻伐正气，损伤真阴，可配伍黄芪、党参、白术等顾护正气。另一方面，兼顾新血化生。黄挺医师选用酸枣仁、熟地黄、当归、阿胶等滋阴补血养血，以助“生新”。同时，黄挺医师灵活配伍陈皮、川芎、玫瑰花、梅花等行气药，使补血而不滞血，行血而不伤血。诸药合用祛瘀又不伤正，补养又不凝滞，使血活、瘀化、气行，血液充盈，上荣心神，失眠得愈。

2.2" 虚实夹杂，辨证施治

黄挺医师临床从“虚”“瘀”两个角度辨证论治，在祛瘀生新治则下配合补养心脾、养肝疏肝、补肾滋阴等治法，有效治疗恶性肿瘤顽固性失眠。

2.2.1" 心脾两虚、瘀血阻滞证" 患者见头蒙欲睡、睡而不实、多眠易醒、醒后难以复寐，伴心悸不安、健忘脱发、疲乏气促、脘腹胀闷、纳谷欠佳等，面色萎黄，舌淡，苔薄白，脉细弱或细涩，治当活血化瘀、补养心脾。加用党参、白术，取四君子汤之意，健脾、益气、助气血生化。当归、大枣入心经，补中益气、补血养心，龙眼肉补脾气、兼养心血，柏子仁、夜交藤养心安神。夜寐多梦，易惊醒者，加龙骨、牡蛎、磁石镇静安神；脘腹胀闷、纳谷欠佳者，加六神曲健脾和胃、消积化滞，砂仁、苍术、木香燥湿健脾行气；疲乏者，加黄芪补气升阳，易党参为人参补气安神，红景天益气活血；健忘者，加远志安神益智。

2.2.2" 肝郁血虚、烦热瘀阻证" 患者见烦躁不眠，难以入睡，夜寐不安，甚则彻夜难眠，伴头晕头胀、爪甲不荣、口苦心烦、胸胁刺痛或胀痛、嗳气不舒、津亏口渴等，舌红少苔、脉细数或涩，治当补养肝血、疏肝祛瘀。加用茯神、知母宁心安神，酸枣仁养血调肝，三药共用取酸枣仁汤之意清热除烦、养心安神；口苦心烦者，加牡丹皮、栀子以养阴清热、除烦安神，夏枯草清肝泻火。胸胁刺痛、嗳气不舒者，加白芍入肝养血柔肝，柴胡、陈皮疏肝行气，健脾化滞，玫瑰花、梅花行气解郁。口渴少津者，加竹茹、麦冬养阴生津。

2.2.3" 肾阴不足、水火不济证" 患者见心烦难以入眠、多梦、易惊醒、五心烦热、潮热盗汗、腰膝酸软、男子遗精、女子月经不调等，舌红有瘀点，苔少，脉细数或涩，治当补肾滋阴、祛瘀宁心。加用生地、牡丹皮清热凉血、活血祛瘀，山茱萸补益肝肾，泽泻泄热，诸药配伍取六味地黄丸之意滋养肾阴。心烦潮热盗汗者配伍百合、黄连清心火，浮小麦除虚热；腰膝酸软者配伍黄精等益肾，补气养阴。

2.3" 注重养生，形神并治

《素问·上古天真论》记载“法于阴阳，和于术数，食饮有节，起居有常，不妄作劳，故能形与神俱，而尽终其天年，度百岁乃去”[9]。黄挺医师认为肿瘤患者失眠的发生与其性格、生活习惯及家庭关系等密切相关。合理的情绪疏导可下调患者的皮质醇水平，降低大脑皮质兴奋性，从而起到缓解焦虑、改善失眠的目的[24]。黄挺医师临床重视患者的心理疏导，并强调养生之道，指导患者顺应四时变化，适当运动，合理安排睡眠活动时间以使形神调畅、阴阳调和，与中药汤剂协同改善患者的失眠症状。

3" 病案举例

患者，女，61岁，2023年6月9日行左乳腺恶性肿瘤改良根治术、右乳切除术。术后病理：左侧浸润性癌，腋窝1枚淋巴结见孤立肿瘤细胞，人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）（+++），雌激素受体（estrogen receptor，ER）（–），孕激素受体（progesterone receptor，PR）（–），雄激素受体（androgen receptor，AR）（90%），细胞核增殖抗原Ki-67（80%）。右侧浸润性癌（非特殊类型），HER-2（–），ER（95%），PR （95%），AR（90%），Ki-67（3%）。患者术前予化疗+靶向药治疗4次，术后予曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合紫杉醇（trastuzumab plus pertuzumab combined with taxanes，THP）化疗2次。2023年8月25日起予曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗靶向治疗。2023年9月行局部放疗；现服用依西美坦内分泌治疗。患者患病前睡眠良好，发病后出现睡眠欠佳。2024年4月11日于浙江中医药大学附属杭州市中医院初诊，寐差已近1年，夜间睡眠仅3h（21：00～24：00），醒后难以入睡，日间伴头晕，双下肢乏力，四肢及指尖酸胀麻木，无潮热盗汗，无口干，胃纳可，小便无殊，大便偏干，舌稍红苔厚，脉细弦。辨为肝郁血虚、瘀阻肝脉证，拟治以疏肝祛瘀，补养肝血。方药：北柴胡6g、梅花6g、玫瑰花10g、炒白芍15g、炒酸枣仁24g、薏苡仁30g、制远志10g、茯神24g、淮小麦 30g、当归6g、生地黄12g、炙甘草3g，共12剂，水煎服。

2024年4月25日二诊时，患者自诉夜寐较前缓解，夜寐仍易醒，但醒后能入睡，上方酸枣仁减量至15g，去生地黄、炙甘草，加百合、郁金各10g，又进12剂，诸证明显改善，寐差至2024年7月未复发。

按语：本例患者发病后思虑过度、肝气郁结、暗耗阴血，加之术后经化疗、放疗等外来药毒损伤，肝血不足、魂不内守而见失眠，头晕、双下肢乏力等血虚表现。黄挺医师予酸枣仁、当归酸甘养阴，内补营血，炒白芍平肝养血，薏苡仁、炙甘草补脾和胃以助后天气血生化，同时防肝病传脾。患者舌红，大便偏干，有瘀久化热的趋势，遂加入生地黄清热凉血，也助酸枣仁、当归、白芍生阴血。患者日久渐成瘀血，瘀阻肝脉，更致肝气不舒，肝魂不藏，故见失眠顽固不愈。患者四肢及指尖酸胀麻木，为化疗神经毒性引起的手足综合征。中医认为肝主津液，其体合筋，其华在爪，患者瘀血阻滞肝脉，肝失疏泄，气血津液无法濡养四肢，故见手足麻木。黄挺医师同时配伍北柴胡、梅花、玫瑰花以疏肝行气，助祛瘀行血，谨防滋腻。另配合以制远志、茯神重镇宁心安神，淮小麦收敛心神。二诊时酸枣仁减半继续巩固睡眠，加入郁金活血清心解郁，百合养阴清心安神防瘀久化热。

4" 小结

恶性肿瘤顽固性失眠现代医学发病机制尚不明确，西医治疗手段单一且副作用明显[25]。黄挺医师基于传统中医 “久病必虚”“久病必瘀”理念，认为恶性肿瘤顽固性失眠起病于“虚”，主责其病机于“瘀”，临床以祛瘀生新为治疗原则，治以补养心脾、养肝疏肝、补肾滋阴等法，灵活配伍活血祛瘀、养血补血、滋阴清热及行气之品；同时兼顾患者的心理疏导，形神并治，有效改善患者的失眠症状，提高患者的生活质量。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] 顾平， 何金彩， 刘艳骄， 等. 中国失眠障碍诊断和治疗指南[C]//中国睡眠研究会， 黑龙江省中西医结合学会. 中国睡眠研究会东北睡眠工作委员会首届学术年会暨黑龙江省中西医结合学会睡眠分会第二届学术年会会议手册， 2019.

[2] SAVARD J， MORIN C M. Insomnia in the context of cancer： A review of a neglected problem[J]. J Clin Oncol， 2001， 19（3）： 895–908.

[3] 中国中医科学院失眠症中医临床实践指南课题组. 失眠症中医临床实践指南（WHO/WPO）[J]. 世界睡眠医学杂志， 2016， 3（1）： 8–25.

[4] BÜTTNER-TELEAGĂ A， KIM Y T， OSEL T， et al. Sleep disorders in cancer-A systematic review[J]. Int J Environ Res Public Health， 2021， 18（21）： 11696.

[5] ASNIS G M， THOMAS M， HENDERSON M A. Pharmacotherapy treatment options for insomnia： A primer for clinicians[J]. Int J Mol Sci， 2015， 17（1）： 50.

[6] DIETER R， COLIN A， ELLEMARIJE A， et al. The European insomnia guideline： An update on the diagnosis and treatment of insomnia 2023[J]. J Sleep Res， 2023， 32（6）： 14035.

[7] HONGYU Y， SHUANG Z， HUANGAN W， et al. Efficacy and safety of electro-acupuncture （EA） on insomnia in patients with lung cancer： Study protocol of a randomized controlled trial[J]. Trials， 2020， 21（1）： 788.

[8] 马鹤， 王泽平， 刘龙涛. 从瘀血理论探讨顽固性失眠诊治规律[J]. 中西医结合心脑血管病杂志， 2021， 19（1）： 155–157.

[9] 佚名. 黄帝内经[M]. 上海： 上海科学技术出版社， 2018.

[10] 樊姿君， 刘莹， 李卓， 等. 马智教授以“化痰瘀，调气血”心法治疗不寐经验采撷[J]. 亚太传统医药， 2024， 20（3）： 132–135.

[11] 移康军， 徐晓华， 李刘生， 等. 基于“和”思想探讨恶性肿瘤的病机与治疗[J]. 北京中医药， 2021， 40（12）： 1352–1354.

[12] 刘约瑟， 张娟， 赵培娜， 等. 基于“心主神志”理论探讨癌因性失眠治疗思路[J]. 中医药导报， 2023， 29（10）： 200–204.

[13] 朱广辉， 李杰. 基于脏腑辨证对肿瘤相关性失眠的干预[J]. 中华中医药杂志， 2019， 34（8）： 3532–3534.

[14] 张兰坤， 过伟峰， 盛蕾， 等. 基于肝藏血舍魂理论探讨从肝论治失眠[J]. 中华中医药杂志， 2017， 32（10）： 4519–4521.

[15] 饶志璟， 邓海滨， 徐振晔. 基于中医阴阳理论谈肿瘤治疗增效[J]. 现代中西医结合杂志， 2020， 29（6）： 667–670.

[16] 张莉， 郑勇飞， 凡巧云， 等. 徐经世论治不寐经验举隅[J]. 辽宁中医杂志， 2012， 39（8）： 1600–1602.

[17] KOHEI T. The pathogenesis of cancer-associated thrombosis[J]. Int J Hematol， 2024， 119（5）： 495–504.

[18] MULDER F I， HORVÁTH-PUHÓ E， VAN E N， et al. Venous thromboembolism in cancer patients： A population-based cohort study[J]. Blood， 2021， 137（14）： 1959–1969.

[19] 唐容川. 血证论[M]. 金香兰， 校注. 北京： 中国中医药出版社， 1996.

[20] 王清任. 医林改错[M]. 欧阳兵， 张成博， 点校. 天津： 天津科学技术出版社， 1999.

[21] 王佐梅， 肖洪彬， 李雪莹， 等. 桃红四物汤的药理作用研究进展[J]. 现代中医药， 2021， 41（2）： 22–28.

[22] 许惠玉， 运晨霞， 王雅贤. 桃仁总蛋白对荷瘤鼠T淋巴细胞亚群及细胞凋亡的影响[J]. 齐齐哈尔医学院学报， 2004， 25（5）： 485–487.

[23] 刘楠， 何信用， 张哲. 基于网络药理学探究桃仁-红花药对“异病同治”慢性稳定型心绞痛和失眠作用机制[J]. 辽宁中医药大学学报， 2020， 22（11）： 135–140.

[24] CHURCH D， YOUNT G， BROOKS A J. The effect of emotional freedom techniques on stress biochemistry： A randomized controlled trial[J]. J Nerv Ment Dis， 2012， 200（10）： 891–896.

[25] 惠波波， 张晓乐， 王翠， 等. 韩祖成从痰、瘀、虚论治顽固性失眠经验[J]. 吉林中医药， 2022， 42（10）： 1144–1148.

（收稿日期：2024–07–07）

（修回日期：2024–11–07）

（上接第51页）

[9] 朱威， 卢冉， 余朝文， 等. D-二聚体与纤维蛋白原联合静脉通畅度评分在下肢深静脉血栓置管溶栓中的应用价值[J]. 中华全科医学， 2022， 20（6）： 941–943.

[10] YAMASAKI K， HOSHINO M， OMORI K， et al. Prevalence and risk factors of deep vein thrombosis in patients undergoing lumbar spine surgery[J]. J Orthop Sci， 2017， 22（6）： 1021–1025.

[11] JIANG Y， CHU X， CHEN K， et al. Clinical analysis of cerebral venous sinus thrombosis and its combined treatment of anticoagulation and endovascular thrombolysis[J]. Chin J Contemp Neurol Neurosurg， 2018， 17（12）： 891–897.

[12] 尚春风， 寇红伟， 张书豪， 等. 中老年人腰椎退变性疾病术后早期下肢深静脉血栓形成的相关因素[J]. 郑州大学学报： 医学版， 2019， 54（3）： 477–480.

[13] 何杏贤， 卢向莉， 谢水群， 等. 脊柱骨折手术病人术后深静脉血栓形成危险因素及防控护理分析[J]. 全科护理， 2021， 19（16）： 2167–2170.

[14] 陈小兰， 潘磊， 王勇. Padua血栓评估模型筛选住院患者深静脉血栓形成的有效性研究[J]. 中华内科杂志， 2018， 57（7）： 514–517.

[15] 李丽丽， 刘洋， 屠海霞， 等. D-二聚体联合凝血四项指标对下肢深静脉血栓的诊断价值[J]. 血管与腔内血管外科杂志， 2022， 8（7）： 856–860.

（收稿日期：2024–07–05）

（修回日期：2024–11–04）