广泛性焦虑障碍患者焦虑症状的改善与甲状腺激素水平的相关性分析

[摘要]"目的"探讨广泛性焦虑障碍患者经盐酸帕罗西汀治疗后血清甲状腺激素水平变化与焦虑症状严重程度的相关性。方法"选取2023年1月至8月就诊于湖州市第三人民医院的广泛性焦虑障碍患者76例作为研究组，根据汉密尔顿焦虑量表（Hamilton"anxiety"scale，HAMA）评分将研究组76例患者分为轻度组23例、中度组30例及重度组23例，选取同期69名健康体检者作为对照组。研究组患者予以盐酸帕罗西汀片治疗8周后再次评估焦虑症状，测定并比较基线期及8周末甲状腺激素水平，包括三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲状腺素（thyroxine，T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（free"triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free"thyroxine，FT4）、促甲状腺素（thyroid"stimulating"hormone，TSH）、抗甲状腺球蛋白抗体（antithyroglobulin"antibody，TG）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-thyroid"peroxidase"antibody，TPO）。""""""结果"经盐酸帕罗西汀治疗8周后，轻度组、中度组、重度组的显效率依次为73.9%、76.7%、73.9%，三组疗效比较，差异无统计学意义（χ2=0.073，Pgt;0.05）。基线期中度组和重度组患者的FT4水平显著高于轻度组和对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05）。中度组和重度组患者的基线期焦虑症状严重程度与FT4水平分别呈低正相关和显著正相关（r=0.382、0.610，Plt;0.05）。治疗8周末，中度组和重度组患者的FT4水平较基线期明显下降，差异有统计学意义（t=2.847、3.042，Plt;0.05）。重度组患者HAMA减分率与基线期和治疗8周末FT4水平变化呈正相关（r=0.517，Plt;0.05）。通过二元Logistic回归分析显示，中度组和重度组患者基线期FT4越高，其疗效越差。结论"基线期较高水平的FT4可影响中度、重度广泛性焦虑障碍患者焦虑症状的改善。

[关键词]"广泛性焦虑障碍；焦虑；甲状腺激素；盐酸帕罗西汀；汉密尔顿焦虑量表

[中图分类号]"R749.92""""""[文献标识码]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.007

Correlation"analysis"between"improvement"of"anxiety"symptoms"and"thyroid"hormone"levels"in"patients"with"generalized"anxiety"disorder

ZHU"Jielin1，"NA"Wanqiu2，"JIANG"Wei1，"CUI"Lijun3

1.Clinical"Laboratory，"the"Third"People’s"Hospital"of"Huzhou，"Huzhou"313000，"Zhejiang，"China;"2.Department"of"Psychiatry，"the"Third"People’s"Hospital"of"Huzhou，"Huzhou"313000，"Zhejiang，"China;"3.Key"Laboratory"of"Psychiatry，"the"Third"People’s"Hospital"of"Huzhou，"Huzhou"313000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"correlation"between"the"change"of"the"serum"levels"of"thyroid"hormone"and"the"severity"of"anxiety"symptoms"in"patients"with"generalized"anxiety"disorder"after"treatment"with"paroxetine"hydrochloride."Methods"76"patients"with"generalized"anxiety"disorder"treated"in"the"Third"People’s"Hospital"of"Huzhou"fromnbsp;January"to"August"2023"were"collected"as"study"group，"and"they"were"divided"into"mild"group"（n=23），"moderate"group"（n=30），"and"severe"group"（n=23），"according"to"degree"of"anxiety"by"Hamilton"anxiety"scale"（HAMA），"69"healthy"examination"subjects"in"the"same"period"were"selected"as"control"group."Patients"in"study"group"were"treated"with"paroxetine"hydrochloride"tablets"for"8"weeks，"patients"were"evaluated"anxiety"symptoms，"the"serum"levels"of"thyroid"hormone"were"measured"at"baseline"and"8"weekend，"including"triiodothyronine"（T3），"thyroxine"（T4），"free"triiodothyronine"（FT3），"free"thyroxine"（FT4），"thyroid"stimulating"hormone"（TSH），"antithyroglobulin"antibody"（TG），"anti-thyroid"peroxidase"antibody"（TPO）."Results"After"8"weeks"of"paroxetine"hydrochloride"treatment，"the"significant"efficacy"rates"of"mild"group，"moderate"group，"and"severe"group"were"73.9%，"76.7%，"and"73.9%，"with"no"statistically"significant"difference"in"efficacy"among"three"groups"（χ2=0.073，Pgt;0.05）."In"the"baseline"period，"FT4"levels"of"patients"in"moderate"group"and"severe"group"were"significantly"higher"than"those"in"mild"group"and"control"group，"and"the"difference"was"statistically"significant"（Plt;0.05）."The"severity"of"anxiety"symptoms"in"the"baseline"period"of"patients"in"moderate"group"and"severe"group"showed"a"low"positive"correlation"and"a"significant"positive"correlation"with"FT4"levels"（r=0.382、0.610，"Plt;0.05）."After"8"weeks"treatment，"the"FT4"levels"of"patients"in"moderate"group"and"severe"group"decreased"significantly"compared"to"the"baseline"period，"and"the"difference"was"statistically"significant"（t=2.847，"3.042，"Plt;0.05）."The"reduction"rate"of"HAMA"score"in"severe"group"was"positively"correlated"with"the"change"in"FT4"level"during"the"baseline"period"and"at"the"end"of"8"weeks"of"treatment"（r=0.517，"Plt;0.05）."By"a"binary"Logistic"regression"analysis"showed"that"the"higher"levels"of"FT4"in"the"baseline"period"with"the"worse"efficacy"in"moderate"group"and"severe"group."Conclusion"The"improvement"of"anxiety"symptoms"could"be"affected"by"high"baseline"levels"of"FT4"in"generalized"anxiety"disorder"patients"with"moderate"to"severe"anxiety.

[Key"words]"Generalized"anxiety"disorder;"Anxiety;"Thyroid"hormone;"Paroxetine"hydrochloride;"Hamilton"anxiety"scale

广泛性焦虑障碍（generalized"anxiety"disorder，GAD）是指不合理的紧张、担忧且无法控制并表现为各种形式的躯体不适的一种精神疾病[1]。调查显示GAD的终生患病率约为34%[2]。GAD发病机制尚未彻底阐明，多项研究表明下丘脑–垂体–甲状腺轴（hypothalamic-pituitary-thyroid"axis，HPT轴）通过影响情绪调节和认知功能而与精神类疾病的发病有关[3-4]。在应激状态下的HPT轴，下丘脑室旁核的神经元分泌紊乱，影响促甲状腺素释放激素（thyrotropin-"releasing"hormone，TRH），进而影响甲状腺激素（thyroid"hormone，TH）水平[5]。盐酸帕罗西汀作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective"serotonin"reuptake"inhibitors，SSRIs）已成为治疗GAD的常用药物，通过调节和释放神经递质等途径参与中枢神经系统损伤后的功能重组，继而改善焦虑症状[6-7]。动物实验表明接受帕罗西汀治疗的焦虑样大鼠的游离甲状腺素（free"thyroxine，FT4）水平较治疗前明显降低[8]；但其疗效与TH水平之间是否存在影响尚无定论。本研究探讨盐酸帕罗西汀治疗不同焦虑程度GAD患者的效果预测及与TH水平的相关性，以期为临床合理诊治提供参考。

1""资料与方法

1.1""一般资料

选取2023年1月至8月就诊于湖州市第三人民医院的广泛性焦虑障碍患者76例作为研究组。其中男19例，女57例，年龄26～71岁，平均（50.82±10.31）岁，采用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton"anxiety"scale，HAMA）对患者的焦虑程度进行评分。选取同期69名健康体检者作为对照组，其中男37名，女32名，年龄25～70岁，平均（47.54±10.51）岁。纳入标准：①符合《国际疾病与健康问题统计与分类（第11版）》[9]诊断标准；""②HAMA评分≥14分；③年龄gt;18周岁。排除标准：①合并原发甲状腺疾病史或研究期间服用甲状腺治疗药物；②合并抑郁症及其他精神疾病，沟通困难者；③颅脑外伤史和家族史；④哺乳期或妊娠期女性。所有患者均签署知情同意书。本研究经湖州市第三人民医院医学伦理委员会审批通过（伦理审批号：2024-659）。

1.2""方法

1.2.1""治疗方法""患者入院后予以盐酸帕罗西汀片（批准文号：国药准字H20031106，生产单位：浙江华海药业股份有限公司，规格：20mg）20mg/d，每日早餐时顿服，服用2～3周后根据患者情况，需要加量的以每周10mg递增，最大剂量50mg/d。之后维持稳定剂量或按病情调整。治疗周期为8周。

1.2.2""相关指标检测""患者入院后第2天和治疗8周末清晨空腹采血，对照组纳入者抽取清晨空腹静脉血3ml。血清以3500转/min离心5min后使用罗氏公司Cobas"e601型全自动电化学发光免疫分析仪检测甲功七项：三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲状腺素（thyroxine，T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（free"triiodothyronine，FT3）、FT4、促甲状腺素（thyroid"stimulating"hormone，TSH）、抗甲状腺球蛋白抗体（antithyroglobulin"antibody，TG）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-thyroid"peroxidase"antibody，TPO）。

1.2.3""焦虑严重程度及疗效评估""采用HAMA对研究组患者基线期和治疗8周末的焦虑症状严重程度进行评分。HAMA评分标准：14分≤且lt;21分为轻度焦虑；21分≤且lt;29分为中度焦虑；≥29分为重度焦虑。根据HAMA评分将研究组患者分为轻度组（n=23）、中度组（n=30）和重度组（n=23）。以治疗前后HAMA减分率评估疗效。HAMA减分率≥50%为显效，HAMA减分率lt;50%为未显效。减分率=（基线期HAMA评分–治疗8周末HAMA评分）/基线期HAMA评分×100%。

1.3""统计学方法

采用SPSS"24.0统计学软件对数据进行处理分析。计量资料以均数±标准差（）表示，两组间及治疗前后各指标的比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用c2检验。采用Pearson相关性分析研究各项指标与疾病严重程度的相关性。采用二元Logistic回归分析探讨年龄、性别、体质量指数（body"mass"index，BMI）与基线期FT4对疾病疗效的影响。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2""结果

2.1""纳入者的一般资料比较

纳入者的年龄、受教育年限、病程比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）；性别、BMI比较，差异有统计学意义（Plt;0.05）。经两两比较，轻度组、中度组、重度组患者的性别比例与对照组比较，差异有统计学意义（Plt;0.05），见表1。

2.2""研究组患者的HAMA评分与TH水平的相关性分析

中度组患者的基线期焦虑症状严重程度与FT4呈低度正相关（r=0.382，Plt;0.05）；重度组患者的基线期焦虑症状严重程度与FT4呈显著正相关（r=0.610，Plt;0.05），轻度组患者的基线期焦虑症状严重程度与TH水平无相关性（Pgt;0.05），见图1和图2。

2.3""纳入者基线期和治疗8周后各指标的比较

四组纳入者的T3和FT4比较，差异有统计学意义（Plt;0.05）；中度组患者的T3水平显著低于对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05）；中度组、重度组患者的FT4水平显著高于轻度组和对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05）；重度组患者的TPO水平显著高于对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05）；轻度组、中度组、重度组患者的HAMA评分比较，差异有统计学意义（Plt;0.05）。中度组、重度组患者的FT4水平在治疗8周末较基线期明显下降，差异有统计学意义（Plt;0.05）；轻度组、中度组、重度组患者的HAMA评分在治疗8周末较基线期明显下降，差异有统计学意义（Plt;0.05），见表2。

2.4""治疗后HAMA减分率与TH水平变化的相关性分析

重度组患者HAMA减分率与基线期和治疗8周末FT4水平变化呈正相关（r=0.517，Plt;0.05），见图3。轻度组和中度组患者的TH水平变化与HAMA减分率无相关性（Pgt;0.05）。

2.5""研究组患者疗效的多因素Logistic回归分析

以疗效（显效=1，未显效=0）为因变量，年龄、性别、BMI为参考变量，以基线期FT4为自变量进行Logistic回归分析。结果显示基线期FT4越高中度组、重度组患者的疗效越差（Plt;0.05）；轻度组差异无统计学意义，见表3。

2.6""研究组患者的临床疗效比较

治疗8周末统计轻度组、中度组、重度组患者的显效率（显效率=显效例数/总例数×100%）。三组患者的显效率依次为73.9%（17/23）、76.7%（23/30）、73.9%（17/23），三组疗效比较，差异无统计学意义（χ2=0.073，Pgt;0.05）。

3"讨论

本研究结果显示所有纳入者的基线期T3、FT4比较，差异有统计学意义；中度组患者的T3水平显著低于对照组；中度组、重度组患者的FT4水平显著高于轻度组和对照组；所有纳入者的TPO水平比较差异无统计学意义，但重度组患者的TPO水平显著高于对照组。本研究结果与Hershman等[10]研究结果一致，表明GAD的发生发展与HPT轴密切相关，从而引起TH水平分泌异常[11]。

本研究显示中度组、重度组患者的焦虑程度与基线期FT4水平呈正相关，提示较高水平FT4与更严重的焦虑症状相关。伍华林等[12]研究显示GAD患者的焦虑症状严重程度与FT4水平呈正相关。Gorkhali等[13]研究发现甲状腺功能亢进患者的焦虑评分更高。以上研究均表明焦虑症状的严重程度与HPT轴的调节相关[14]。但本研究在轻度焦虑患者中并未发现与FT4水平的相关性，因此在GAD患者与血清学标志物的研究中，有必要区分患者焦虑症状的严重程度，进而阐明疾病进展过程中的差异性。本研究与韩悦等[15]研究的GAD患者出现血清FT3、FT4水平显著降低的结果不一致，可归因于研究的样本量及入组标准不同。

本研究显示盐酸帕罗西汀可有效改善GAD患者的焦虑症状，治疗8周后，中度组、重度组患者的FT4水平较治疗前明显下降。鉴于重度组HAMA减分率与治疗前后FT4变化呈正相关，本研究进一步回归分析结果显示控制年龄、性别、BMI等因素后，中度组和重度组患者基线期FT4越高疗效越差，与Wu等[16]研究发现TH失调、FT4增加与焦虑疗效独立相关一致。盐酸帕罗西汀作为SSRIs可阻断突触前膜摄取5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5HT）[17]。有研究者认为甲状腺滤泡细胞对5-HT有敏感性，从而促进SSRIs起效[18]。正常状态下，HPT轴主要通过下丘脑室旁核中的神经元分泌TRH，进而调节TH水平[5]。动物实验发现暴露于SSRIs的培养胎鼠下丘脑神经元中TRH的储存和分泌减少，从而反馈性地抑制HPT轴，导致FT4水平的下降[19]。由此可见，HPT轴在帕罗西汀改善焦虑症状过程中发挥一定作用。

本研究存在一定不足：①除病情、药物的影响外，结果与患者的饮食、环境等因素皆有可能相关，严格纳入及排除标准将有利于研究进展；②样本量较小，具体机制有待进一步研究。

综上所述，HPT轴在GAD病情的进展和盐酸帕罗西汀治疗过程中发挥重要作用。密切关注患者用药后TH水平的变化，对临床控制病情、提高GAD患者的疗效有积极意义。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–06–28）

（修回日期：2024–11–05）