丁苯酞治疗急性进展性脑梗死研究进展

【摘要】脑卒中是由多种原因引起的脑血管受损，致残率、致死率较高，其中急性脑梗死的占比较高。急性脑梗死的治疗目标主要为改善脑部血流、减少缺血损伤。然而，传统治疗由于治疗时间窗口狭窄、潜在出血风险较高，导致应用受限，长期应用临床效果不理想。丁苯酞是中国自主研发的新型化学药物，主要用于治疗急性脑梗死。现对丁苯酞在急性脑梗死治疗中的作用机制、临床效果及安全性进行综述，为临床治疗提供参考。

【关键词】丁苯酞；急性进展性脑梗死；作用机制

【中图分类号】R651.1+5 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2024.23.0117.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.23.035

急性脑梗死的致残率、致死率较高，是全球公共卫生领域面临的重大挑战之一。随着人口老龄化的加剧及生活方式的变化，心、脑血管疾病的发病率居高不下，与人口老龄化的加剧及不良生活方式有关。其中，急性脑梗死的发病人数不断增加，致残率呈显著上升的趋势[1]。临床在急性脑梗死的早期诊断、急救处理和康复治疗方面取得了显著成果，但该疾病的治疗效果仍受到多种因素的限制，其中包括治疗的时效性及治疗措施的有效性[2]。因此，新的治疗方法和药物开发成为改善急性脑梗死患者预后的关键。丁苯酞是从天然植物中提取并经过化学合成改良的新型药物，主要用于治疗脑血管疾病，其能穿透血脑屏障，直接作用于脑组织，具有促进脑血管扩张、改善脑血流、保护神经细胞等药理作用，可为急性脑梗死的治疗提供新方案[3-4]。本文详细回顾丁苯酞的药理机制、临床应用效果及安全性、对急性脑梗死后认知功能的影响，以期为急性脑梗死的综合治疗策略提供科学依据，为临床医生提供科学、合理的治疗选择，进一步提高急性脑梗死患者的治疗效果和生活质量，现作如下综述。

1 病理机制及治疗依据

急性脑梗死的病理基础主要源于脑血管内动脉粥样硬化的进展，导致脑血管阻塞和脑组织灌注不足。动脉粥样硬化的形成是由于血管内皮损伤后，脂质和其他血液成分在血管壁内沉积，随着血管内径的缩小，血流动力学指标受到影响，导致血液黏稠度增加、血流速度减慢、血小板活性增加，进而形成血栓。血栓会进一步加剧脑血管的阻塞，限制脑组织的血液供应，导致局部脑组织缺血、缺氧甚至坏死，从而引发神经功能障碍[5-6]。

在急性脑梗死的发展过程中，缺血和缺氧环境会促使脑组织中氧自由基增加，这些自由基会破坏细胞膜，降低细胞内酶的活性，引发钙超载，激活大量谷氨酸，进而严重损害神经细胞[7]。因此，尽快恢复脑组织的血液供应、降低缺血和缺氧引起的细胞损伤是临床治疗急性脑梗死的关键[8]。目前，临床针对该疾病主要采用溶栓和介入治疗，该治疗方案通过降低血液黏稠度和抑制血小板聚集，可有效疏通被阻塞的血管，改善脑血液循环，减少脑组织损伤[9]。然而，这些治疗手段可能引起脑出血等并发症，且经治疗后，许多患者仍可能存在神经功能障碍。因此，临床选择治疗策略时应考虑改善脑部微循环、保护受损的神经细胞、减轻脑组织的继发性损伤、降低细胞毒性反应，这对于提高急性脑梗死患者的治疗效果和生活质量具有重要意义[10]。

2 丁苯酞的作用机制

丁苯酞提取自芹菜籽，化学名称为消旋-3-正丁基-1（3H）-异苯并呋喃酮，可通过多条生理和分子机制，有效改善缺血性脑损伤，进而促进神经功能的恢复，对急性脑梗死治疗具有重要的生物学活性[11]。

2.1 细胞因子、炎症反应、氧化应激 丁苯酞在抑制炎症反应方面具有重要作用，其通过调控炎症反应中的关键介质，可有效减轻脑缺血引发的炎症级联反应，进一步缓解神经细胞的损害，从而促进受损脑组织的结构和功能恢复[12-13]。白细胞介素-1β（IL-1β）作为一种前炎症因子，在炎症反应中起关键的中介作用。丁苯酞通过减少IL-1β表达，抑制由微胶质细胞和巨噬细胞介导的炎症反应，从而减轻神经炎症损伤程度[14]。

丁苯酞对氧化应激的调控也是其神经保护作用的关键。超氧化物歧化酶（SOD）是一种重要的抗氧化酶，能将有害的超氧自由基转化为氢过氧化物和氧，从而减少氧化损伤。丙二醛（MDA）作为脂质过氧化的产物，其水平降低表明膜脂的稳定性得到改善、细胞损伤得到缓解。丁苯酞通过增强SOD活性、降低MDA水平，能有效减轻氧化应激对神经细胞的损伤[15]。

丁苯酞可影响免疫介导的炎症过程，具有显著的神经保护作用，其能调节关键的细胞黏附分子，如细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的表达，这些分子在炎症细胞的迁移和血脑屏障的完整性中发挥重要作用[16]。丁苯酞通过抑制细胞色素C的释放和降低凋亡诱导因子的活性，阻止细胞死亡信号的传递，减轻脑梗死后细胞死亡和组织损伤。

2.2 通过干预动脉粥样硬化影响脑梗死 丁苯酞在调控血脂平衡及减缓动脉粥样硬化进程中的作用机制涉及多个生化通路，在延缓脑梗死的疾病进展中发挥重要作用。动脉粥样硬化的形成与血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的上升密切相关， LDL-C在血管内皮积累是形成动脉内斑块的关键因素，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）具有反向运输胆固醇作用，能降低动脉粥样硬化的风险[17]。丁苯酞可调节血脂谱，降低血清LDL-C水平，还可提升HDL-C水平，改善血脂代谢失衡状态。在分子层面，丁苯酞通过影响脂蛋白代谢途径，减少氧化LDL的形成，进而降低动脉粥样硬化的促进因子，改善血管内环境。此外，丁苯酞还可通过下调炎性介质的表达，尤其是VCAM-1的mRNA转录及蛋白质表达，缓解血管内皮功能的损伤，减缓炎症细胞的黏附和迁移，从而抑制动脉粥样硬化斑块的形成和发展[18-19]。同时，丁苯酞还通过抗氧化机制，减少自由基的产生，改善氧化应激状态，进一步保护血管内皮细胞免受损伤。

在临床应用中，丁苯酞与降脂药物（如阿托伐他汀等）联用，可显著降低脑梗死患者的总胆固醇、三酰甘油及LDL-C水平，其血脂调节效果优于单用降脂药物[20]。此外，高血压患者应用丁苯酞后，临床可通过颈动脉彩超观察到内中膜厚度增长速度减缓、超敏C反应蛋白浓度降低，进一步证实了其对动脉粥样硬化过程的干预作用，显示出其可能具有逆转或削弱血管硬化的潜在能力。

2.3 通过改善脑组织缺血区微循环影响急性脑梗死 丁苯酞在治疗脑梗死过程中，特别是在改善脑缺血区微循环与促进侧支循环形成方面，发挥显著的生物学作用。其作用机制涵盖促进血管新生、改善血液微环境及提高神经细胞的生存率等多个层面[21]。

侧支循环的形成是指脑血管系统中原本细小、功能不明显的血管，在主要供血动脉阻塞时扩张、开放，或通过血管生成形成新的血管通路的过程，其可增加缺血区的血流供应。脑梗死后，脑组织遭受缺血损伤，会引发局部血管系统的自我调节失衡，导致血流量减少。在这一过程中，机体会建立侧支循环并生成新生血管，从而导致尝试补偿受损区域的血液供应不足[22]。血管内皮生长因子（VEGF）作为血管生成的关键因子，在血管新生过程中起着至关重要的作用，丁苯酞通过增强其表达，直接影响脑缺血区域血管网络的重建[23]。丁苯酞通过促进VEGF及其相关信号通路的活化，可加速血管内皮细胞的增殖与迁移，从而促进新生血管的形成。丁苯酞在抑制缺血引发的局部炎症反应、减轻氧化应激产生的自由基损伤、降低神经细胞凋亡方面发挥作用，不仅能改善脑缺血区的微循环，还为侧支循环的建立提供稳定的细胞外环境。此外，丁苯酞还参与调节血液流变学指标，包括降低血液黏稠度和抑制血小板聚集，可进一步优化缺血区域的血液微循环，增强脑组织的灌注效率。这种对血液微环境的综合调控，可促进侧支循环的形成与功能发挥，有利于缺血区域血流的恢复与稳定。

3 丁苯酞的临床疗效及安全性

3.1 丁苯酞单剂治疗急性脑梗死 陈冲等[24]以120例急性脑梗死伴认知功能障碍患者为研究对象，将其随机分为两组，对照组接受常规治疗，丁苯酞治疗组在对照组基础上联合丁苯酞氯化钠治疗。结果表明，丁苯酞治疗组的总有效率显著高于对照组，同时，丁苯酞治疗组脑血流灌注指标、血清指标水平均得到明显改善，特别是在简易

精神状态评价量表（MMSE）评分的提升及基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分的降低方面，丁苯酞治疗组均显著优于对照组。段萍等[25]研究进一步探讨了丁苯酞对脑梗死伴认知功能障碍患者的治疗效果，通过对200例患者的随机对照试验，发现丁苯酞治疗能显著改善患者的认知功能，降低血清中脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）、 MMP-9水平，同时提高胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）水平。这说明丁苯酞不仅能有效提高急性脑梗死伴认知功能障碍患者的治疗总有效率，还能显著改善患者的脑血流灌注指标和血清生化指标，促进患者认知功能的恢复，在急性脑梗死的治疗中具有重要的临床应用价值。

3.2 丁苯酞联合治疗急性脑梗死 李志伟等[26]研究探讨丁苯酞序贯联合奥拉西坦治疗脑梗死后血管性认知功能障碍患者的临床效果，结果显示，治疗后7个月，联合治疗组的临床总有效率为85.7%，明显高于单独应用丁苯酞治疗组的78.1%；此外，联合治疗组患者在MMSE和蒙特利尔认知评估（MoCA）评分的提升方面也显著优于单独治疗组，表明联合治疗在改善认知功能方面具有优势。张艳等[27]研究评价银杏二萜内酯葡胺注射液与丁苯酞软胶囊联合用于急性脑梗死的治疗效果，结果显示，联合治疗组患者治疗后的NIHSS评分较对照组显著下降，表明联合治疗能有效改善患者的神经功能。联合治疗组患者治疗后的NIHSS评分较治疗前显著降低，与对照组相比，下降幅度更大，进一步证实联合治疗在改善神经功能方面的优势。陈佳等[28]研究阿加曲班联合丁苯酞软胶囊对穿支动脉脑梗死患者NIHSS评分与生活质量的影响。结果显示，联合治疗组患者治疗后的NIHSS评分较治疗前显著下降，表明联合治疗对提升患者生活质量及减少神经功能缺损方面有效性更佳。李一才等[29]研究依达拉奉右莰醇联合丁苯酞注射液治疗急性进展性脑梗死患者的效果。结果显示，联合治疗组的NIHSS评分显著低于单独治疗组，且在血清生物标志物方面也显著改善。上述研究表明，丁苯酞联合其他药物治疗急性脑梗死效果显著，不同的联合治疗策略如与奥拉西坦、银杏二萜内酯葡胺、阿加曲班及依达拉奉的联合使用，均在改善患者的神经功能、降低NIHSS评分、提高生活质量等方面起到较好的效果。

4 丁苯酞对急性脑梗死后认知功能的影响

急性脑梗死后的认知功能障碍是常见的脑梗死后遗症之一，严重影响患者的生活质量和日常活动能力。丁苯酞作为一种新型的神经保护剂，已经在临床实践中展现出其改善急性脑梗死后认知功能障碍的潜在作用。丁苯酞能直接穿透血脑屏障，起到神经保护作用，并通过减少脑缺氧条件下的神经细胞损伤，减少脑细胞的凋亡，从而保护脑细胞免受进一步损害。同时，丁苯酞还能增加脑缺血区域的血流量，促进血管扩张和改善微循环障碍，增加脑组织的血液供应，为受损的脑细胞提供足够的氧气和营养物质。

丁苯酞还具有显著的抗炎作用，能抑制脑缺血后产生的炎症因子，如细胞因子和趋化因子等，减轻炎症反应对脑组织的损害，同时，其抗氧化特性能减少自由基的生成，保护神经细胞免受氧化应激损伤。因此，丁苯酞不仅能减少急性期的脑组织损伤，还能促进神经细胞的修复和再生，有助于恢复脑梗死后的认知功能。此外，有临床研究表明，通过评估改善后的NIHSS、MoCA等认知功能评分，可证明丁苯酞能有效改善急性脑梗死患者认知功能[30]。

5 结语

丁苯酞治疗急性脑梗死的应用效果显著，其通过穿透血脑屏障提供抗炎等作用，促进神经细胞的修复和再生。然而，进一步探究丁苯酞的神经保护潜力并改善急性脑梗死患者的认知功能和整体预后，未来还需探讨其具体的作用机制和最佳治疗方案，包括治疗时间窗、疗程及与其他治疗手段的联合应用效果。此外，需探索丁苯酞长期治疗效果与安全性评估，为患者提供更为全面的治疗选择。

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