血浆NGAL水平与稳定性冠心病患者冠状动脉病变程度的相关性研究

[摘要]"目的"探讨稳定性冠心病（stable"coronary"artery"disease，SCAD）患者血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil"gelatinase-associated"lipocalin，NGAL）与冠状动脉病变程度的关系，及其识别冠状动脉狭窄严重程度的能力。方法"连续入选因疑似冠心病而首次行冠状动脉造影的患者144例，分为稳定性冠心病（SCAD）组（101例）和非冠心病组（43例），比较两组临床数据。SCAD患者根据Gensini评分3分位数将其分为轻度病变组（Gensini评分lt;16分，32例）、中度病变组（16分≤Gensini评分lt;36分，33例）和重度病变组（Gensini评分gt;36分，35例），比较三组临床数据。采用有序Logistic回归分析冠状动脉重度病变的相关因素。采用受试者操作特征（receiver"operating"characteristic，ROC）曲线分析比较血浆NGAL水平识别重度冠状动脉病变的能力。结果"SCAD患者血浆NGAL、高敏C反应蛋白（high"sensitive"C-reactive"protein，hs-CRP）水平高于非冠心病组（Plt;0.01）；重度病变组患者血浆NGAL、hs-CRP水平高于中度病变和轻度病变组（Plt;0.01）。多因素回归分析显示，血浆NGAL（OR=1.05）和hs-CRP（OR=1.93）水平是重度冠状动脉病变的独立影响因素（P均lt;0.05）。ROC曲线分析结果显示，血浆NGAL和hs-CRP识别重度冠状动脉病变的曲线下面积分别为0.771，0.702，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。结论"血浆NGAL与SCAD患者冠状动脉病变严重程度相关，对严重冠状动脉病变可提供一定的识别能力。

[关键词]"冠心病；冠状动脉狭窄程度；Gensini评分

[中图分类号]"R543.3""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.013

Association"of"neutrophil"gelatinase-associated"lipocalin"and"severity"of"coronary"stenosis"in"patients"with"stable"coronary"artery"disease

ZHU"Li1，"HE"Minghao2，"ZHOU"Meili1，"WANG"Shengchao1，"CHEN"Kun1

1.Department"of"Intensive"Care"Unit，"Affiliated"Jinhua"Hospital，"Zhejiang"University"School"of"Medicine，"Jinhua"321000，"Zhejiang，"China;"2.Department"of"Cardiovascular"Medicine，"Affiliated"Jinhua"Hospital，"Zhejiang"University"School"of"Medicine，"Jinhua"321000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"association"of"neutrophil"gelatinase-associated"lipocalin（NGAL）"and"severity"of"coronary"stenosis"in"patients"with"stable"coronary"artery"disease（SCAD）."Methods"Totally"144"patients"who"underwent"coronary"angiography"firstly"due"to"suspected"coronary"artery"disease"were"enrolled.The"patients"were"divided"into"SCAD"group"（n=101）"and"non-CAD"group"（n=43），"and"the"clinical"data"were"compared."The"SCAD"group"was"fuether"divided"into"three"subgroups"accoding"to"Gensini"score：mild"stenosis"group"（Gensinilt;16，"n=32），moderate"stenosis"（16≤Gensinilt;30，"n=33）"and"severe"stenosis"group"（Gensini≥36，"n=35）.The"clinical"data"of"each"group"were"compared."Odinal"Logistic"regression"was"used"to"analysis"the"influencing"factors"of"severe"stenosis.nbsp;The"receiver"operating"characteristic"（ROC）"curve"was"performed"to"evaluated"the"ability"of"NGAL"in"discriminating"severe"stenosis."Results"Serum"NGAL，"high"sensitive"C-reactive"protein（hs-CRP）"level"in"SCAD"group"were"higher"than"those"in"non-CAD"group（Plt;0.01）."Comparing"with"mild"and"moderate"stenosis"groups，"NGAL"and"hs-CRP"level"were"more"higher"in"severe"stenosis"group（Plt;0.01）."Multivariable"Logistic"regression"analysis"showed"that"NGAL"and"hs-CRP"were"independent"risk"factors"for"severe"coronary"stenosis"（both"Plt;0.05）."Receiver"operating"characteristic"（ROC）"curve"analysis"showed"that"the"areas"under"the"curve"of"NGAL"and"hs-CRP"were"0.771，"0.702"respectively（both"Plt;0.01）.The"difference"between"two"AUCs"was"0.069"which"was"insignificant（Pgt;0.05）."Conclusion"Serum"NGAL"increased"is"closely"associated"with"severe"coronary"stenosis"in"patients"with"SCAD，which"has"a"certain"ability"of"discriminating"severity"of"coronary"stenosis.

[Key"words]"Coronary"artery"disease;"Coronary"stenosis;"Gensini"score

稳定性冠心病（stable"coronary"artery"disease，SCAD）是动脉粥样硬化斑块引起的冠状动脉狭窄或阻塞，在世界范围内具有较高的发病率和死亡率[1]。炎症反应在动脉粥样硬化的发生发展中起关键作用，所以炎症标志物可能是预测动脉粥样硬化的有效指标[2-5]。研究表明，超敏C反应蛋白（high"sensitivity"C"reactive"protein，hs-CRP）在冠心病患者中升高，且与不良心血管事件相关[6-7]。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil"gelatinase-"associated"lipocalin，NGAL）作为急性肾损伤早期诊断标志物备受关注[8]。近年来，研究表明其在衰竭心肌和粥样斑块中表达增加，并且在致斑块破裂中起作用，对冠心病预后有一定的预测价值[9-10]。血浆NGAL水平在冠心病患者中明显升高，与急性冠状动脉综合征患者和SCAD患者冠状动脉病变严重程度相关，但证据有限[11-14]。因此，本研究旨在探讨SCAD患者血浆NGAL水平与其冠状动脉病变严重程度的相关性。

1""对象与方法

1.1""研究对象

纳入2022年10月至2023年9月在浙江大学医学院附属金华医院因胸闷、胸痛就诊的疑似冠心病患者144例。144例患者根据冠状动脉造影结果分为SCAD组（101例）和非冠心病组（43例）。入选标准：①年龄≥18岁；②首次行冠状动脉造影术。排除标准：①急性冠状动脉综合征；②既往有心脏瓣膜病史、先心病、心肌病、肺心病病史；③心力衰竭或左心室射血分数lt;30%；④急慢性感染；⑤有自身免疫性疾病、恶性肿瘤病史等；⑥严重肝功能及肾功能不全[估算肾小球滤过率lt;60ml/（min·1.73m2）]；⑦资料不完整。SCAD的诊断标准：参考《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[15]，SCAD诊断标准为患者具有典型心绞痛或无创检查显示有心肌缺血证据，并且冠状动脉造影显示患者心外膜下冠状动脉（如左主干、左前降支、左回旋支及右冠状动脉）至少1支血管内径狭窄≥50%，临床主要包括慢性稳定性劳力型心绞痛、缺血性心肌病和急性冠状动脉综合征之后稳定的病程阶段3种类型。所有患者根据造影结果，分为SCAD组和非冠心病组。所有SCAD患者根据Gensini评分[18]3分位数将患者分为轻度病变组（Gensini评分lt;16，32例），中度病变组（16≤Gensini评分lt;36，33例），重度病变组（Gensini评分≥36分，36例）。本研究经浙江大学医学院附属金华医院伦理委员会的审核批准[伦理审批号：（研）2022-伦理审查-47，（研）2022740101]，所有患者均签署知情同意书。

1.2""检测方法

患者的临床基本资料（包括年龄、性别、身高、体质量、心肌梗死家族史、高血压病史、糖尿病史、吸烟史、降脂药物使用史、高血压用药史等）、实验室检查结果（包括总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、尿酸、空腹血糖、糖化血红蛋白、中性粒细胞数、hs-CRP）以及冠状动脉造影结果均通过医院病历系统进行收集。使用酶联免疫吸附方法检测血浆NGAL水平。估算的肾小球滤过率通过基于中国人群调整的公式[16]计算得出。体质量指数（body"mass"index，BMI）。冠状动脉病变严重程度以Gensini评分[17-18]衡量：首先根据冠状动脉的不同分支确定系数，左主干病变为5.0，左前降支近段、中段、远段分别为2.5、1.5、1.0，左回旋支中段、远段及有冠状动脉均为1.0，小分支为0.5。再根据狭窄程度确定基本评分，狭窄直径lt;25%计1分，25%～50%计2分，gt;50%～75%计4分，gt;75%～90%计8分，gt;90%～"99%计16分，gt;99%～"100%计32分。不同血管内狭窄程度基本评分乘以病变部位系数即为该处病变积分，各处冠状动脉病变积分相加之和为总Gensini评分。

1.3""统计学方法

采用SPSS"27.0统计学软件对数据进行处理分析，服从正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验或单因素ANOVA检验；非正态分布的计量资料用中位数和四分位间距[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用Mann-Whitney"U检验或Kruskal-Wallis"H秩和检验；计数资料用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切检验；采用有序Logistic回归分析NGAL与SCAD患者冠状动脉狭窄严重程度的相关性。采用受试者操作特征（receiver"operating"characteristic，ROC）曲线分析NGAL对冠状动脉狭窄严重程度的识别能力。Medcalc软件用于ROC曲线绘制和比较。

2""结果

2.1""基本资料比较

SCAD患者总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、尿酸、NGAL、hs-CRP高于非冠心病组，男性占比、吸烟史占比高于非冠心病组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。两组间年龄、体质量指数（body"mass"index，BMI）、空腹血糖、糖化血红蛋白、心肌梗死家族史、高血压、糖尿病、降脂药物使用史、高血压用药史、估算肾小球滤过率、低密度脂蛋白胆固醇、中性粒细胞数比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05），见表1。

2.2""不同冠状动脉病变程度的SCAD患者临床资料分析

重度病变组的吸烟史占比、总胆固醇、尿酸、糖化血红蛋白、hs-CRP、NGAL水平较高（P均lt;0.05），而其余指标差异无统计学意义（P均gt;0.05），见表2。

2.3""血浆NGAL水平与重度冠状动脉病变程度的单因素与多因素回归分析

性别、吸烟史、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、尿酸、糖化血红蛋白、hs-CRP、NGAL是重度冠状动脉病变的危险因素（均Plt;0.05），见表3。将单因素分析显示可能影响重度冠状动脉病变的因素（Plt;0.2）纳入多因素回归分析显示高血压（OR=3.56）、总胆固醇（OR=2.52）、尿酸（OR=1.01）、糖化血红蛋白（OR=1.61）、hs-CRP（OR=1.93）和NGAL（OR=1.05）是SCAD是重度冠状动脉病变的独立影响因素（均Plt;0.05），见表4。

2.4""血浆NGAL水平识别重度冠状动脉病变的ROC曲线分析

ROC曲线分析结果显示，NGAL识别SCAD患者重度冠状动脉病变的AUC为0.771（95%CI：0.677～0.849，Plt;0.001），hs-CRP的AUC为0.702（95%CI：0.603～0.789，Plt;0.001），两者比较，差异无统计学意义（P=0.069），见图1。

3""讨论

SCAD是冠心病最常见的类型，是冠状动脉粥样硬化常见的后期表现，其主要的病理特征是冠状动脉存在固定狭窄或闭塞，易出现斑块破裂或糜烂继发血栓形成，导致恶性心血管事件发生[15，"19]。所以，寻找简单可靠的指标在稳定期内对冠状动脉严重进行评估可以帮助临床医生确定是否实施药物预防或早期侵入性治疗，也可一定程度上帮助改善患者的转归和预后。由于炎症与动脉粥样硬化密切相关，炎症标志物在心血管疾病方面的研究前景十分广泛。

NGAL是一种25kDa的糖蛋白，最初从中性粒细胞中分离得到，之后发现在各种上皮细胞表达（如肾、肠、肺等）[20]。早期NGAL在肾脏疾病中研究较多，近来学者关注到NGAL在动脉粥样硬化斑块中高度表达，并且可以与基质金属蛋白酶-9共价结合成二聚体，并增加其活性，增加斑块不稳定性，导致斑块破裂和血栓形成[21]。既往研究证实NGAL不仅可以参与动脉粥样硬化斑块的发生发展，同时与冠状动脉病变程度相关[12]。

本研究SCAD患者血浆NGAL水平高于非冠心病组。这与Zografos等[13]对73例疑似冠心病且首次行冠状动脉造影患者的研究结果一致。另一项涉及365例患者的研究也同样证实了SCAD患者NGAL水平高于健康对照。同时，SCAD患者与非冠心病组患者的中性粒细胞数并差异无统计学意义，这一现象与Paulsson等[22]的研究中结果一致。此外，本研究还比较了SCAD患者不同冠状动脉病变程度的NGAL水平，发现重度冠状动脉狭窄的NGAL水平更高；进一步行有序Logistic回归分析显示，NGAL水平是重度冠状动脉狭窄的独立危险因素。这表明血浆NGAL水平在冠心病患者中升高，且与冠状动脉病变严重程度密切相关。这与既往研究结果一致[13-14]。

hs-CRP作为炎症标志物之一，可以反应冠心病冠状动脉病变严重程度[23]。本组SCAD患者的hs-"CRP水平较高，其重度狭窄组患者的hs-CRP水平高于轻度与中度狭窄患者，进一步单因素和多因素回归分析显示hs-CRP是重度冠状动脉狭窄的独立危险因素。这表明血浆hs-CRP水平在SCAD患者中升高，与冠状动脉狭窄程度密切相关。

Katagiri等[14]研究结果表明，NGAL识别高SYNTAX的AUC优于hs-CRP，但两者比较差异无统计学意义。本研究对血浆NGAL水平识别冠状动脉病变程度的能力进行了ROC曲线分析，结果显示，血浆NGAL识别重度冠状动脉狭窄的AUC为0.771，血浆hs-CRP识别重度冠状动脉狭窄的AUC为0.702，两者比较差异无统计学意义。

本研究存在一定的局限性：①本中心为单中心研究，样本选择上可能存在偏倚；②样本量较小且组间样本量相差较大；③本研究无法评估NGAL与斑块不稳定性的关系。综上所述，SCAD患者血浆NGAL水平升高，并与冠状动脉病变严重程度密切相关，对冠状动脉病变严重程度有一定的识别能力。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–01–28）

（修回日期：2024–05–30）