一种高效的二丙胺N-甲基化方法

摘 """""要： 胺的甲基化反应是一种常见而重要的反应，在有机合成中得到了广泛的研究。N-甲基化化合物广泛用于药物合成、染料、检测剂、生物中间体和洗涤剂。传统合成中的N-甲基化反应需要甲基化试剂和还原剂，不利于可持续发展。开发了一种仅使用甲醛为原料便可实现二丙胺甲基化反应的新途径，并考察了不同反应条件下的影响和不同的二丙胺的N-甲基化效果，考察了常见仲胺的N-甲基化效果。

关 "键 "词：N-甲基化反应；自催化；有机合成

中图分类号：O621.25"""""""文献标志码： A """""文章编号： 1004-0935（2024）07-1071-04

胺的甲基化反应是一种常见而重要的反应，在有机合成中得到了广泛的研究。含N-甲基取代的胺类化合物又是现代化工中重要组原材料成部分和合成中间体，广泛用于药物合成、染料、检测剂、生物中间体和洗涤剂，其中DNA的胺甲基化是生物学上的重要反应。传统合成中的N-甲基化反应需要甲基化试剂和还原剂，包括HCOOH、DMS、DMSO和CH₃等化合物，它们通常用于小规模合成N-甲基化合物^[1-9]。然而，因为它们具有毒性、危险性和腐蚀性，对环境和操作设施构成风险，导致这些甲基化剂不适用于大规模应用。因此，开发适宜的合成"""N-甲基化胺的方法是非常重要的。以甲醛作为碳源和还原剂，仅使用甲醛和仲胺、乙酸反应，在优化的条件下可得到满意的收率，N-甲基二丙胺的收率最高可达96%。

1 "N-甲基化主要途径

1.1 "以甲醇为碳源

甲醇作为大宗商品原料，被广泛用于N-甲基化反应中，但是由于其C—H键不易断裂，在没有催化剂的情况下很难作为还原剂进行反应，因此对于以甲醇为碳源的N-甲基化反应主要基于各类催化剂的研究^[9-11]。

TSAREV等^[12]使用Ag/TiO₂作为催化剂，在室温下使甲醇与仲胺反应，获得N-甲基化产物。其主要是利用了Ag对甲醇进行脱氢的同时又对中间产物供氢。KE等^[13]研究了Au/Al₂O₃作为催化剂，使用水作为共氢源，优点是用水作还原剂价格便宜，但是负载的金导致催化剂价格较为昂贵，并且长期使用后催化活性会降低。查宗良等^[14]开发了一种利用Cu作为催化剂，以甲醇为碳源和还原剂的N-甲基化方法，主要用于二乙醇胺的N-甲基化。此外，金属如Ru、Rh、Pd和Zn也被用于催化N-甲基化反应，使用H₂、NaBH₄等为还原剂^[15]，其主要的机理是还原剂在反应中产生H原子或H负离子吸附在催化剂表面，将中间产物亚胺离子进行还原。

1.2 "以CO₂为碳源

DAS等^[15]使用CO₂和H₂用作碳源和还原剂合成胺的N-甲基化的无金属催化剂。随后ZOU等^[16]和NIU等^[17]报道了利用CO₂作为碳源，使用不同的还原剂（如NaBH₄和PhSiH₃）代替H₂的N-甲基化途径。其主要步骤为CO₂在高压和高温条件下与H₂生成甲酸，然后与胺发生反应生成对应的N-甲基化产物。这种方法充分利用了CO₂，绿色环保，但是其反应条件苛刻，催化剂仍需要不断开发。

1.3 "以甲酸为碳源

甲酸在自然界中来源十分广泛， 提取便利，被大量应用于各类工业产品，在有机合成中， 甲酸可用于氢转移反应，是一种潜在的还原剂。BELLER等^[18]在2014年开发了以Pt/dppp为催化剂、甲酸为碳源的N-甲基化方法，性能较好。随后CANTAT等^[19]也继续研究以甲酸为碳源的反应途径，选用钌为催化剂，但是反应效果不佳，催化活性严重依赖于底物的官能团。已有报道中， 以甲酸为碳源，过渡金属催化的N-甲基化反应主要集中使用 Pt、Ru、Ir等贵金属以及Pt/C催化剂。2019年，黄焉^[20]报道了一种无机碱催化用甲酸实现胺的N-甲基化反应。

1.4 "以甲醛为碳源

甲醛作为一种容易获得且廉价的碳源被广泛用于有机合成^[21]。目前，世界上超过35%的甲醇产能被转化为甲醛^[22]。这将使甲醛成为未来工业中可再生且廉价的散装碳源。NORKUS等^[23]报道称，甲醛水合物可以以质子交换的形式产生甲酸，这意味着在适当的反应体系下，甲醛也可以在没有还原剂的情况下引发Eschweiler-Clare反应。

本文报道了一种在温和条件下，以甲醛为碳源和还原剂，无需金属催化的N-甲基化方法，该方法具有高选择性和高转化率，为几种胺的甲基化提供了一条简单的新途径。

2 "条件优化

2.1 "反应温度的影响

反应温度对产物的生成有重大影响，在不同的反应温度下，往往产物的选择性和收率有重大变化。保持反应时间为2"h，以温度为变量，在50～90"℃的温度范围内以10"℃为间隔，研究了不同温度下二丙胺的转化率与N-甲基二丙胺的收率，实验结果如表1所示。

由表1可以看出，随着反应温度的升高，二丙胺的转化率与N-甲基二丙胺的收率也随之增加。当反应温度高于70"℃时，N-甲基二丙胺的收率保持在37%以上，低于该温度下降趋势明显。继续提高反应温度，N-甲基二丙胺的收率缓慢上升。但80"℃和90"℃时收率差别并不明显。这可能是因为该反应的活化能较高，需要较高的温度才能促进反应的进行。过高的温度会提高反应成本和危险系数。综合考虑下，合适的反应温度为80"℃。

2.2 "物料比例的影响

进料比例会影响最后产物的收率和选择性。以二丙胺为反应底物，通过调节甲醛和胺的质量比，考察了不同条件下产物的收率。在80"℃下进行反应，实验结果如表2所示。

由表2可以看出，保持二丙胺浓度不变，当甲醛的添加量越来越大时，二丙胺的转化率和N-甲基二丙胺的收率都在不断提升。当醛胺质量比为 "15∶1时，N-甲基二丙胺的收率达到了93%，这表明通过调节醛胺质量比，能够有效提高产物的选择性和收率，保证甲醛过量的情况下有利于反应进行。

2.3 "反应时间的影响

在确定了反应温度和反应进料比后，需要考察反应时间对产物收率的影响。反应时间往往是最重要的影响因素之一，过长或过短反应时间都会对产物的选择性、收率有影响，因此考察了不同反应时间下产物的收率，结果如表3所示。

由表3可以看出，随着反应时间的延长，二丙胺的转化率在逐渐上升，而N-甲基二丙胺的收率也在不断提高。随着反应的进行，二丙胺不断地被消耗，其反应速率不断下降最后趋于0。在前60"min内，当反应时间过短时，由于还有大量的原料未被活化，导致产物的收率不高。而反应时间超过""""180"min后，无论是原料的转化率和产物的收率基本没有太大变化，表明此时反应已经达到了平衡态，继续增加反应时间没有意义。因此最优的反应时间为180"min。

2.4 "反应溶剂的影响

溶剂在化学反应中起着至关重要的作用，选用合适的反应溶剂对提高产物的收率有重要影响。在优化的条件下对几种常见的溶剂进行了考察，结果如表4所示。

由表4可以看出，当选用乙酸为反应溶剂时能得到最好的原料转化率和产物收率，除水外其余溶剂则有一定差距。这可能是因为乙酸作为羧酸，能够提供质子，反应在酸性环境下更容易进行，然而由于乙酸会和水互相作用生成铵盐，不利于后期的样品处理，因此依然选用水作为反应溶剂。

2.5 "搅拌速率的影响

由于反应中存在内外扩散的影响，因此需要排除此干扰，来确定反应真实的转化率和收率。因此考察了不同搅拌速率下原料转化率与产物的收率，结果如表5所示。

由表5可以看出，当转速不断加快时，原料的转化率和产品选择性都在升高，当转速大于"""""240"r·min^-1时，原料的转化率和产品选择性保持稳定不变。当转速过低时内外扩散没有消除，故会有差距。因此保持转速在240"r·min^-1以上，则内外扩散已经被消除

3 "底物拓展

对于不同的仲胺类化合物，考察了在相同条件下各自N-甲基化产物的收率，结果如表6所示。

由表6可以看出，用此方法对脂肪胺进行N-甲基化反应效果较好，而对芳香胺的效果不佳。这可能是由于苯环的空间位阻影响了反应的进行，具体原因还需要进一步探究。

4 "结 论

开发了一种在温和条件下无需额外催化剂、仅使用廉价甲醛作为碳源和还原剂的高效二丙胺"""N-甲基化方法。通过调节甲醛的加入量、反应温度等条件，N-甲基化产物收率可以达到96%。

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A Highly Efficient Method for N-Methylation of Dipropylamine

WANG Tao

（Shenyang University of Chemical Technology， Shenyang Liaoning"110000，"China）

Abstract：""The methylation reaction of amines is a common and important reaction that has been studied extensively in organic synthesis. N-methylated compounds are widely used in drug synthesis， dyes， detection agents， biological intermediates and detergents. N-methylation reactions in traditional synthesis， require methylating reagents and reducing agents， are not conducive to sustainable development. A new route was developed to achieve the dimethylation of dipropylamine using only formaldehyde as starting material， and the effect of different reaction conditions and the N-methylation of different dipropylamines"were investigated， the N-methylation of common secondary amines"was"discussed.

Key words："N-methylation reaction; Autocatalysis; Organic synthesis