基于网络药理学及分子对接技术探讨百合治疗抑郁症的作用机制

摘 要：目的 利用网络药理学及分子对接技术探讨百合治疗抑郁症的活性成分和作用机制。方法 从TCMSP、ETCM、BATMAN-TCM和SymMap数据库筛选百合活性成分及药物靶点，用Genecards数据库预测抑郁症的疾病靶点，取药物靶点和疾病靶点交集，并在STRING数据库获得潜在靶点蛋白质-蛋白质互作网络，导入Cytoscape软件获得关键靶点和活性成分，利用DAVID数据库对关键靶点进行KEGG和GO富集分析，最后进行关键靶点与活性成分分子对接验证。结果 4个数据库共发现百合治疗抑郁症的6种活性成分和52个关键靶点，分子对接验证了豆甾醇、β-谷甾醇、百合皂苷、26-O-β-D-吡喃葡萄糖基-3β，26-二羟基-Δ5-胆甾-16，22-二氧基-3-O-α-L-鼠李糖基-（1→2）-β-D-吡喃葡萄糖苷等活性成分与ESR1、CYP1A1、JUN、CYP3A4等关键靶点通过氢键、静电作用力和范德华力等形成稳定的构象。GO富集分析表明，关键靶点参与的功能主要与靶向膜的SRP依赖性共翻译蛋白、胞浆核糖体小亚单位、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）介导的信号通路调控等有关；KEGG富集分析表明，百合活性成分和关键靶点主要通过参与调节细胞凋亡、NOD样受体信号通路、RIG-I样受体信号通路、脂肪细胞因子信号通路和NF-κB信号通路而发挥治疗抑郁症的作用。结论 百合治疗抑郁症是通过多成分、多靶点、多通路的调控机制而发挥作用， 可为进一步开展百合抗抑郁作用机制的实验研究提供理论基础。

关键词：百合；抑郁症；网络药理学；分子对接；作用机制

中图分类号：R285""" 文献标志码：A

Exploring themechanism of Lilium Brownii in treating depressive disorderbased on network pharmacology and molecular docking techniques

Abstract： Objective To investigate the active components and mechanism of Lilium Brownii in treating depressive disorder using network pharmacology and molecular docking technology. Methods The active components and drug targets of Lilium Brownii were identified through comprehensive screenings of the TCMSP， ETCM， BATMAN-TCM， and SymMap databases， and the Genecards database was utilized to predict the disease targets of depressive disorder. Thereby， the intersection of the drug targets and the disease targets was extracted. Then， the protein-protein interaction network of potential targets was constructed using the STRING database， and key targets and active components were retrieved using Cytoscape software. The key targets underwent KEGG and GO enrichment analyses utilizing the DAVID database. Finally， molecular docking was undertaken to verify the interactions between key targets and active components. Results A total of six active components and 52 key targets of Lilium Brownii related to depressive disorder were identified from the four databases. Molecular docking results demonstrated that compounds like stigmasterol， β-Sitosterol， brownioside， 26-O-β-D-glucopyranosyl-3β， 26-dihydroxy-cholestan-16， and 22-dioxo-3-O-α-L-rhamnopyranosyl-（1→2）-β-D-glucopyranoside formed stable conformations with key targets such as ESR1， CYP1A1， JUN， and CYP3A4 by hydrogen bonding， electrostatic forces， and van der Waals force. The GO enrichment analysis revealed that the primary functions associated with the key targets included SRP-dependent cotranslational protein targeting the membrane， the cytosolic small ribosomal subunit， and the tumor necrosis factor-mediated signaling pathway regulation. The KEGG enrichment analysis indicated that the identified active components and key targets chiefly involved in modulating apoptosis and pathways related to RIG-I-like receptor signaling， NOD-like receptor signaling， adipocytokine signaling， and the NF-κB signaling cascade， contributing to the therapeutic efficacy in depressive disorder. Conclusion Lilium Brownii exerts its effects in treating depressive disorder through a multi-component， multi-target， and multi-pathway regulatory mechanism. This study provides a theoretical framework for further experimental investigations into the antidepressant mechanisms of Lilium Brownii.

Key words： Lilium Brownii; depressive disorder; network pharmacology; molecular docking; mechanism

抑郁症是一类精神障碍的病症，以情绪低落、不安、失眠为主要临床特点，病情严重者可能存在自残和自杀的风险[1]，现已成为世界范围内导致残疾的主要原因[2]。抑郁症的发病机制较为复杂，临床上暂未得出一致的理论，公认的发病机制与单胺类神经递质、炎症、神经营养因子、下丘脑-垂体-肾上腺轴等有关[3]。目前临床上多采用镇静催眠药、抗抑郁药、抗组胺药等西药治疗抑郁症，虽效果显著，但存在耐受性差、不良反应多等缺点[4]。百合作为药食两用植物，具有滋阴润肺、清心安神的功效，临床和药膳中用来治疗失眠多梦、精神恍惚、心悸等[5]，对抑郁症有一定的治疗效果[6]。

网络药理学是一项利用系统生物学方法进行药理学研究的新技术[7]。疾病的发生伴随着一个漫长而复杂的动态变化，多个网络中基因或其代谢产物的紊乱会导致疾病进展[8]。网络药理学研究由网络构建、网络分析和实验验证三方面构成，以网络数据库检索为基础，在系统生物学的理论基础上，对生物系统进行网络分析，从整体上预测药物靶点，其系统性、整体性特点与中药复方“多成分、多靶点、多途径”的协同作用相吻合，因此已被广泛应用于活性成分的筛选和药物作用机制的阐释[9]。分子对接技术是一种生物信息学分析技术，能预测靶蛋白与小分子的结合程度，验证分析有机小分子与靶蛋白之间的结合能力[10]。

百合有一定的抗抑郁作用，但抗抑郁作用机制尚不明确。本研究从中药的整体概念出发，以网络药理学和分子对接技术为研究方法，筛选分析了百合抗抑郁活性成分和关键靶点，从分子水平探索百合抗抑郁作用机制，为药食两用植物百合治疗抑郁症提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 百合活性成分及药物靶点的筛选

百合的化学成分从多个中药数据库中检索得到，包括数据库TCMSP（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology，http：//tcmsp-e-com/#/database）、ETCM（The Ency-clopedia of Traditional Chinese Medicine，http：//www.tcmip.cn/ETCM/index.php/Home/Index/）、BATMAN-TCM（Bioinformatics Analysis Tool for Molecular mechANism of Traditional Chinese Medicine， http：//bionet.ncpsb.org.cn/baman-tcm/#/home）以及SymMap（Symptom Mapping， https：//www.symmap.org/）。设置口服生物利用度OB值≥30%，药物相似性DL值≥0.18，预测分数阈值（prediction score cutoff）gt;20，Plt;0.05，筛选出百合的活性成分及其对应的靶点[11]。在数据库STRING（Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins， https：//cn.string-db.org/）中，将药物靶点校正为正式名称。

1.2 抑郁症潜在靶点的预测

Genecards（https：//www.genecards.org/）是一个综合全面的数据库，整合了约125个可预测的人类基因信息。利用此数据库以“depression”为关键词，检索与抑郁症相关的疾病靶点，将疾病靶点和药物靶点的交集作为百合治疗抑郁症的潜在靶点。

1.3 蛋白质-蛋白质互作（PPI）数据检索

将百合治疗抑郁症的潜在靶点导入STRING数据库，获得Highest confidencegt;0.9的PPI数据。

1.4 网络的构建与分析

（1）利用Cytoscape 3.6.0软件将潜在靶点的PPI数据可视化，构建潜在靶点的蛋白互作网络，并用“Network Analyzer”功能拓扑分析网络中的每一节点，获得节点的连接度（Degree）、介数中心度（Betweenness）数据，以Degree≥20为阈值筛选关键靶点。

（2）构建活性成分-关键靶点的靶标关系图，经拓扑分析得节点的连接度、介数中心度数据。

1.5 富集分析

运用DAVID（The Database for Annotation，Visualization and Integrated Discovery，https：//david bioinformatics.nih.gov/home.jsp）数据库对关键靶点进行KEGG信号通路富集分析和GO生物过程富集分析，二者的筛选条件均以“Plt;0.05且FDRlt;0.05”为阈值。

1.6 分子对接验证

通过分子对接技术验证筛选得到的活性成分和关键靶点，关键靶点的蛋白结构从PDB 数据库（Protein Data Bank，https：//www.rcsb.org/）获得，活性成分的3D结构通过TCMSP数据库获取，通过Autodock Vina 软件（https：//vina.scripps.edu/）对活性成分与其相应关键靶点进行分子对接验证，最后通过PyMOL软件将结合能最低的构象可视化[12]。

2 结果

2.1 百合活性成分及其药物靶点

4个数据库共检索出65种活性成分，其中TCMSP数据库有7种，ETCM数据库有11种，BATMAN-TCM数据库有7种，SymMap数据库有40种，去除7种重复数据后获得58种活性成分，并检索到58种活性成分对应的靶点有595个。

2.2 抑郁症疾病相关靶点及潜在靶点

使用关键词“depressive disorder”从Genecards数据库中共获得8 498个抑郁症疾病靶点，百合药物靶点和疾病靶点取交集后得466个治疗抑郁症的潜在靶点，维恩图见图1。

2.3 网络分析

将潜在靶点的蛋白互作网络可视化（图2），经“Network Analyzer”分析得关键靶点52个，相关信息见表1。

利用Cytoscape软件构建“活性成分-关键靶点”关系图（图3），菱形表示活性化成分，圆圈表示关键靶点，该图共有71个节点以及373条边。连接度值排名前6的活性化合物分别为秋水仙碱（colchicine）、汉黄芩素（wogonin）、豆甾醇（stigmasterol）、26-O-β-D-吡喃葡萄糖基-3β，26-二羟基-Δ5-胆甾-16，22-二氧基-3-O-α-L-鼠李糖基-（1→2）-β-D-吡喃葡萄糖苷[26-O-β-D-glucopyranosyl-3β，26-dihydroxy-cholestan-16，22-dioxo-3-O-α-L-rhamnopyranosyl-（1→2）-β-D-glucopyranoside，化合物4]、百合皂苷（brownioside）和β-谷甾醇（beta-sitosterol），分别调控40、9、7、4、4、4个关键靶点，且其节点介度值也位于前6（表2）。5个关键靶点ESR1、CYP1A1、JUN、NR3C1、CYP3A4均由3个不同活性成分调控，是关键靶点中的核心基因。

2.4 关键靶点富集分析

将关键靶点输入DAVID数据库中进行KEGG通路分析，根据Plt;0.05、FDRlt;0.05条件筛选出KEGG通路10条（图4），分别为细胞凋亡（apoptosis）、RIG-I样受体信号通路（RIG-I-like receptor signaling pathway）、NOD样受体信号通路（NOD-like receptor signaling pathway）、小细胞肺癌（small cell lung cancer）、恰加斯病（美洲锥虫病）[Chagas disease （American trypanosomiasis）]、NF-κB信号通路（nuclear factor-kappa B signaling pathway）、脂肪细胞因子信号通路（adipocytokine signaling pathway）、军团杆菌病（legionellosis）、幽门螺杆菌感染中的上皮细胞信号转导（epithelial cell signaling in Helicobacter pylori infection）、志贺菌病（shigellosis）。

同样以Plt;0.05、FDRlt;0.05条件筛选出10条GO基因通路（图5），分别为靶向膜的SRP依赖性共翻译蛋白（SRP-dependent cotranslational protein targeting to membrane）、胞浆核糖体小亚单位（cytosolic small ribosomal subunit）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）介导的信号通路调控（regulation of tumor necrosis factor-mediated signaling pathway）、核糖体小亚基（small ribosomal subunit）、核苷酸结合寡聚化结构域信号通路[nucleotide-binding oligomerization domain （NOD） containing signaling pathway]、死亡诱导信号复合体（death-inducing signaling complex assembly）、TRIF依赖的toll样受体信号通路（TRIF-dependent toll-like receptor signaling pathway）、抗生素反应（response to antibiotic）、CD40受体复合物（CD40 receptor complex）、肌牵张反应（response to muscle stretch）。

2.5 分子对接结果

利用AutoDock Vina软件，将调控6个活性成分的5个关键靶点与相应的活性成分进行分子对接，结果见表3。表中的最低结合能表示化合物与靶点间的结合能力，结合能越小，两者结合得越好，构象越稳定[13]。使用PyMOL软件可视化结合能lt;-7 kJ/mol的构象，得到的结果见图6。结果表明，豆甾醇与ESR1在ARG-56、MET-42处形成2个氢键；β-谷甾醇与JUN在ALA-536处形成1个氢键；豆甾醇与CYP1A1在ARG-106、ASP-76处形成2个氢键；豆甾醇与CYP3A4在 TRP-126、ARG-130、SER-119、PRO-107、ARG-372、ARG-440处形成6个氢键；化合物4与CYP3A4在ARG-160、GLU-374、PHE-108、THR-224、ILE-443、GLY-444处形成6个氢键，百合皂苷与CYP3A4未形成氢键，可能是通过静电相互作用或范德华力形成稳定的构象。

3 讨论

中药治疗疾病与其所含活性成分有关，百合及其活性成分具有多种药理活性，包括镇静催眠、免疫调节、抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗抑郁、抗缺氧性应激损伤等[14]。百合治疗抑郁症的主要活性成分为甾体皂苷，其机制可能通过提高大脑皮层单胺类神经递质含量来抑制亢进的下丘脑-垂体-肾上腺轴[15]。本研究经网络药理学分析得到的6种活性成分中，秋水仙碱最初提取于百合科植物，被证明对痛风性关节炎和心脑血管疾病有治疗作用[16]，此处发现秋水仙碱是抗抑郁活性成分，后续要通过实验验证。谷甾醇和β-谷甾醇的作用靶点是单胺氧化酶MAOA和MAOB，而这两种酶是神经递质5-HT的重要代谢酶。5-HT的表达水平和焦虑、抑郁呈负相关，所以考虑谷甾醇和β-谷甾通过抑制单胺氧化酶MAO的表达，增加大脑单胺类神经递质浓度，具有抗抑郁作用[17]。汉黄芩素能有效抑制与抑郁症和焦虑症发作相关的单胺氧化酶MAOA和MAOB的活性，可开发用于治疗抑郁症、帕金森病和阿尔茨海默病等疾病[18]。

在百合治疗抑郁症的关键靶点中，ESR1、CYP1A1、JUN、NR3C1、CYP3A4均由3个不同活性成分调控，是治疗过程的核心基因。雌激素可以通过ESR1受体对抑郁症相关神经递质、神经营养因子和HPA轴相关激素的作用来调节大脑中CRH神经元的活性，从而影响抑郁症的发生[19]，ESR1的表达水平越低，抑郁症状越明显。氨基酸端激酶C-JUN是MAKP家族中一种应激活化激酶，通过神经退行性变、神经兴奋性毒性、神经炎症、神经发生、氧化应激、神经突触可塑性、糖皮质激素受体功能受损等方面参与抑郁症的调控，降低JUN的活性，减少神经细胞凋亡，并能有效逆转抑郁症的发生[20]。NR3C1是一种编码糖皮质激素受体的基因，与情感障碍有关，其异常会影响糖皮质激素受体的功能和活性，导致神经内分泌系统功能障碍，炎症反应过度激活，加速抑郁症的发生[21]。第二代抗抑郁药由细胞色素P450介导，在肝脏中代谢，并对CYP450产生不同程度的抑制作用，如奈法唑酮强抑制CYP3A4，氟伏沙明中度抑制CYP3A4[22]，使治疗药物的血药浓度升高，对抑郁症的治疗有益。

KEGG代谢通路分析发现，百合抗抑郁活性成分的相关靶点主要参与了细胞凋亡、NOD样受体、RIG-I样受体、脂肪细胞因子和NF-κB等信号通路。细胞凋亡是一个基因程序化过程，受多种基因及蛋白的调控，百合可能通过抑制海马神经元凋亡，保护神经元来缓解抑郁症状[23]。NOD1和NOD2是NOD受体家族两个典型成员，当与相应的配体结合时，可驱动NF-κB通路、自噬通路、内质网应激通路、MAPK通路和适应性免疫应答通路，促进炎症细胞因子产生和细胞凋亡发生[24]。RIG-I样受体（RLRs）是一类细胞质RNA解旋酶蛋白，能检测病毒病原体和产生先天免疫反应，RLR蛋白包括RIG-I、MDA5和LGP2，通过细胞内适配器蛋白，启动抗病毒信号通路和介导信号转导反应，磷酸化并活化IRF3和NF-κB，产生I型干扰素和炎症细胞因子，抵抗炎症反应[25]。脂肪细胞因子信号通路中，抑郁症与脂肪细胞数量和体积增加引起的肥胖有关，脂肪细胞肥大可激活JNK、AP-1和NF-κB通路，产生促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β，增强脂肪组织的胰岛素抵抗和炎症反应[26]，其中促炎细胞素TNF-α，在抑郁症的病因和治疗慢性炎症疾病并发抑郁症中起着重要作用。NF-κB是转录因子家族的总称，调节参与免疫、炎症和细胞存活的基因，并具有二聚体的功能[27]。当抑郁症发生后，与损伤相关的多种分子通过小胶质细胞或DAMP受体激活NF-κB信号通路，合成释放炎症因子与炎症趋化因子[28]。百合可能通过NF-κB信号通路抑制炎症反应，有效改善抑郁症。

GO富集分析表明，关键靶点参与的功能主要与靶向膜的SRP依赖性共翻译蛋白、胞浆核糖体小亚单位、肿瘤坏死因子介导的信号通路调控等有关。靶向膜的SRP依赖性共翻译蛋白负责蛋白质合成和定位，参与新合成的蛋白质从核糖体到内质网的传递过程[29]。抑郁症与蛋白质合成和功能障碍之间存在一定的关联，研究表明，抑郁症患者的蛋白质表达水平可能发生变化，特别是涉及神经递质合成和信号传导的蛋白质[30]。百合可能通过影响靶向膜的SRP依赖性共翻译蛋白发挥其抗抑郁作用。胞浆核糖体小亚单位是蛋白质合成过程中的重要组成部分，负责组装核糖体以及帮助调节蛋白质的合成速率和准确性，胞质小核糖体亚基作为参与蛋白质合成的关键组分，其异常可能与抑郁症的发生和发展相关[31]。 百合中的活性成分可能通过调节胞质小核糖体亚基的表达或功能，影响了相关的生物过程，从而产生了抗抑郁的效果。TNF是一种重要的炎症介质，参与许多炎症反应，炎症反应增加和TNF水平升高可能通过调节神经递质的合成、释放和受体的信号，从而影响抑郁症的发生和发展[32]。百合抗抑郁可能是通过影响肿瘤坏死因子介导的信号通路的调控来发挥其抗抑郁作用。

为进一步验证网络药理学的研究结果，进行了分子对接分析，结果表明，ESR1、CYP1A1、CYP1A1与豆甾醇，JUN与β-谷甾醇，CYP3A4与豆甾醇、化合物4及百合皂苷，都借助氢键、静电相互作用、范德华力等作用力形成稳定的分子构象。由此可以推测，百合可能通过活性成分作用于关键靶点而达到治疗抑郁症的目的。

网络药理学与分子对接分析只是提出理论性的研究结果，有其局限性，需要通过动物实验和体外细胞实验进行验证和深入分析。本研究得到的活性成分如秋水仙碱、汉黄芩素、豆甾醇、化合物4、百合皂苷和β-谷甾醇是否是百合抗抑郁作用的质量标志物，还需要通过主成分分析和正交偏最小二乘判别分析筛选差异变量，最后可以通过LC-MS分析鉴定出这些活性成分并进行含量测定。本研究揭示了百合多组分、多靶点、多途径治疗抑郁症的调控机制，为今后进一步深入研究百合在抗抑郁治疗中的一种或几种重要信号通路奠定基础。

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