利妥昔单抗生物类似药与原研药在初治弥漫性大B细胞淋巴瘤中的疗效与安全性研究

[摘" "要]" "目的：比较利妥昔单抗生物类似药（汉利康®）和原研药（美罗华®）联合CHOP方案治疗初治弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL）的临床效果和安全性。方法：回顾性分析2018年1月—2021年3月南通市肿瘤医院收治的采用R-CHOP方案免疫化疗的91例初治DLBCL的临床病理资料。根据所用利妥昔单抗品牌的不同分为美罗华治疗组（R-CHOP组）（n=50）和汉利康治疗组（H-CHOP组）（n=41）。观察两组患者的客观缓解率（objective response rate， ORR）、无进展生存期（progression free survival， PFS）、总生存期（overall survival， OS）和治疗相关不良事件（treatment emergent adverse event， TEAE）。结果：中位随访40个月，R-CHOP组和H-CHOP组的ORR为74.0% vs 87.8%（P=0.100），两组患者中位PFS和OS均未达到（P=0.302和P=0.284）。安全性方面，R-CHOP组和H-CHOP组最常见的TEAE均为白细胞减少和中性粒细胞减少，两组整体TEAE发生率相当（P=0.887）。结论：国产利妥昔单抗生物类似药（汉利康®）与原研药（美罗华®）在初治DLBCL中疗效和安全性相当，患者耐受性良好。

[关键词]" "弥漫性大B细胞淋巴瘤；利妥昔单抗；生物类似药；汉利康®；美罗华®；安全性

[中图分类号]" "R733.4" " " " " " " "[文献标志码]" "A" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）05-0431-04

Study on the efficacies and safeties of rituximab biosimilars and innovator drugs in the initial treatment of diffuse large B-cell lymphoma*

ZHANG Jie1**， JIANG Yijing2， SHEN Hui3， SUN Xinran1， XU Xiaohong1***" " " " （1Department of Oncology， Tumor Hospital Affiliated to Nantong University， Nantong Tumor Hospital， Jiangsu 226361; 2Department of Pathophysiology， Medical School， Nantong University; 3Department of Oncology， the People？蒺s Hospital of Rugao）

[Abstract]" "Objective： To compare the clinical efficacies and safeties of rituximab biosimilars（HLX01®） and innovator drugs（Mabthera®） combined with CHOP regimen in the initial treatment of diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL）. Methods： The clinicopathological data of 91 DLBCL patients initially treated with R-CHOP regimen in Nantong Tumor Hospital from January 2018 to March 2021 were retrospectively analyzed. According to the different brands of rituximab used， they were divided into Mabthera treatment group（R-CHOP group）（n=50） and HLX01 treatment group（H-CHOP group）（n=41）. The objective response rate（ORR）， progression free survival（PFS）， overall survival（OS） and treatment emergent adverse event（TEAE） in the two groups were observed. Results： The median follow-up time was 40 months. The ORR was 74.0% in the R-CHOP group and 87.8% in the H-CHOP group（P=0.100）. The median PFS and OS were not reached in the two groups（P=0.302 and P=0.284）. In terms of safety， the most common TEAEs in both R-CHOP group and H-CHOP group were decreased white blood cell count and neutrophil count， and the overall incidence of TEAEs was similar between the two groups（P=0.887）. Conclusion： The efficacy and safety are comparable between domestic rituximab biosimilars（HLX01®） and the innovator drugs（Mabthera®） in the initial treatment of DLBCL， and both drugs are well tolerated in the patients.

[Key words]" "diffuse large B-cell lymphoma; rituximab; biosimilar; HLX01®; Mabthera®; safety

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL）是成人最常见的淋巴系统恶性肿瘤，占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin？蒺s lymphoma， NHL）的30%～40%[1]。国内的流行病学调查[2]显示NHL的发病率和死亡率为4.99/10万和2.23/10万。DLBCL具有高度异质性和侵袭性，大多数患者确诊时为晚期，约2/3的患者经一线免疫化疗后可治愈，但仍有约1/3的患者出现难治或复发[3]。

CD20是一种由279个氨基酸组成的跨膜磷蛋白，分子质量为33～37 ku，在95%以上B细胞来源的恶性肿瘤细胞中表达，而造血干细胞、浆细胞和其他正常组织均不表达[4]。利妥昔单抗——美罗华®（Mabthera®），作为靶向CD20的人鼠嵌合单克隆抗体药物成为全球首款单抗在1997被美国食品和药品管理局批准上市，用于治疗NHL[5]。近20多年来，R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）已成为DLBCL一线治疗方案的基石，显著改善了患者的预后[6-7]。然而，原研利妥昔单抗因其高昂的价格，使许多患者望而却步。

2019年2月22日，我国首个利妥昔单抗生物类似药——汉利康®（HLX01®）经国家药品监督管理局获批上市[8]。获批适应证为：（1）复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤；（2）未经治疗的CD20阳性Ⅲ～Ⅳ期滤泡性NHL；（3）CD20阳性DLBCL。汉利康®自上市后，凭借与美罗华®相当的疗效和相对低廉的价格在DLBCL的治疗中占有一席之地。今年是汉利康®上市的第5年，目前鲜有真实世界中其与美罗华®头对头的临床疗效和安全性分析比较。本研究回顾性收集在南通市肿瘤医院接受R-CHOP方案治疗的初治DLBCL患者的临床病理资料并进行随访，旨在比较汉利康®与美罗华®的临床疗效与安全性。

1" "资料与方法

1.1" "一般资料" "回顾性分析2018年1月—2021年3月南通市肿瘤医院收治且经病理确诊的初治DLBCL患者病例资料。纳入标准：（1）经组织学病理诊断为CD20阳性DLBCL；（2）年龄≥18岁；（3）美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）体能状态（performances status， PS）评分0～2分；（4）预计生存期≥6个月；（5）接受R-CHOP方案免疫化疗。排除标准：（1）合并严重心、肝、肾等脏器功能不全；（2）合并其他恶性肿瘤；（3）患有严重基础疾病不能接受化疗。最终符合入组标准的患者共91例，男55例，女36例。根据使用的利妥昔单抗品牌将患者分为两组：美罗华®治疗组（R-CHOP组）50例和汉利康®治疗组（H-CHOP组）41例。本研究通过南通市肿瘤医院伦理审查委员会审批[通肿伦审（课题）2021-081]。

1.2" "治疗方案" "所有患者均接受R-CHOP方案免疫化疗：利妥昔单抗（375 mg/m2，静脉滴注，d0），环磷酰胺（750 mg/m2，静脉滴注，d1），多柔比星（40～50 mg/m2，静脉滴注，d1）或表柔比星（60～70 mg/m2，静脉滴注，d1），长春新碱（1.4 mg/m2，静脉注射，d1）（最大剂量2 mg），泼尼松（100 mg，口服，d1～5），每21天重复。R-CHOP组的利妥昔单抗采用美罗华®（Roche Diagno-stics GmbH，国药准字SJ20170002），H-CHOP组的利妥昔单抗采用汉利康®（上海复宏汉霖生物制药有限公司，国药准字S20190021）。利妥昔单抗使用前常规给予解热镇痛药、抗组胺药和糖皮质激素进行预处理，输注过程中进行心电监测。化疗药物剂量由临床医师依据患者身体耐受程度进行酌情调整。

1.3 " 疗效评估" "每治疗2个周期后CT检查进行疗效评估，其中第4周期或所有治疗周期结束后有条件的患者通过PET-CT进行治疗中期或治疗结束后疗效评估。根据2014版Lugano会议修订的淋巴瘤疗效评价标准评估患者的治疗效果，包括完全缓解（complete response， CR）、部分缓解（partial response， PR）、疾病稳定（stable disease， SD）和疾病进展（progressive disease， PD）。客观缓解率（objective response rate， ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。

1.4 " 治疗相关不良事件（treatment emergent adverse event， TEAE）评估" "依据常见不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events， CTCAE）5.0版进行TEAE评估。主要的TEAE包括血液学毒性（WBC减少、中性粒细胞减少、血红蛋白减少、PLT减少）和非血液学毒性（恶心、呕吐、ALT升高、AST升高、发热、寒战、食欲减退、乏力、感染、间质性肺炎等）。

1.5 " 随访" "91例患者均通过门诊或电话形式随访，随访截止到2024-03-18，随访时间3～74个月，中位随访时间40个月，无失访病例。无进展生存期（progression free survival， PFS）作为次要预后研究终点，定义为接受治疗开始至首次出现疾病进展、死亡或末次随访时间。总生存期（overall survival， OS）作为主要预后研究终点，定义为治疗开始至患者死亡或末次随访时间。

1.6 " 统计学方法" "采用SPSS 25.0和GraphPad Prism 10.2软件对数据进行统计分析并绘图。通过χ2检验进行计数资料组间比较。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，组间差异通过Log-rank检验比较。检验水准α=0.05（双尾）。

2" "结" " " 果

2.1 " 一般资料比较" "R-CHOP组年龄32～86岁，中位年龄68.5岁；H-CHOP组年龄49～87岁，中位年龄71岁。两组间的临床及病理特征比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性，见表1。

2.2 " 疗效比较" "两组患者的CR、PR、SD和PD差异无统计学意义（ χ2=5.335，P=0.149），ORR差异亦无统计学意义（ χ2=2.706，P=0.100），见表2。结果表明，R-CHOP组和H-CHOP组在疾病缓解上疗效相当。

2.3 " TEAE比较" "两组的TEAE发生率相当（Pgt;0.05）；两组最常见的血液学毒性为WBC减少，其次是中性粒细胞减少；最常见的非血液学毒性为恶心，见表3。两组各有1例致死性TEAE，均为间质性肺炎，继而出现呼吸功能衰竭，最终导致死亡。结果表明，R-CHOP组和H-CHOP组在用药安全性及不良反应的耐受性上表现良好。

2.4 " 生存分析比较" "R-CHOP组和H-CHOP组的中位PFS和中位OS均未达到，差异无统计学意义（ χ2=1.066、1.146，P=0.302、0.284），见图1。结果表明，R-CHOP组和H-CHOP组在长、短期生存预后方面疗效相当。

3" "讨" " " 论

DLBCL是一类在形态学、遗传学以及临床表现等方面具有明显异质性的疾病。自1976年起，CHOP方案就已成为DLBCL治疗的“金标准”方案[9]。然而，在过去的很长一段时间内，患者的CR率始终难以突破50%，5年OS率不足40%。直至1997年利妥昔单抗（美罗华®）上市才打破这一僵局。B.COIFFIER等[6]发起的首个大型CD20-CHOP研究表明，R-CHOP组的2年无事件生存（event free survival，EFS）率和OS率均显著优于CHOP组（EFS：57% vs 38%，P＜0.001；OS：70% vs 57%，P=0.007），奠定了R-CHOP方案在利妥昔单抗时代DLBCL治疗的基石地位。GELALNH98-5研究的5年随访[10]和10年随访[11]结果再次证实在CHOP方案基础上加入利妥昔单抗可显著提高DLBCL患者的长期临床疗效。自2000年美罗华®进入中国市场后，由管忠震教授[12]和沈志祥教授[13]分别牵头的两项多中心临床研究均显示美罗华®的加入可以显著改善中国DLBCL患者的临床疗效及预后。然而，美罗华®作为原研药物其研制难度大、周期长、成本高，并受医保限制，价格一直居高不下，大部分国内DLBCL患者因经济原因未能使用。在此背景下，由本土研发的生物类似药应运而生。

汉利康®是我国研发的首个利妥昔单抗生物类似药，在安全性与免疫原性方面与美罗华®等效[14]。Ⅰ期临床研究[15]结果证实了汉利康®与美罗华®具有相似的药代动力学、药效学和安全性，中国CD20阳性的B细胞淋巴瘤患者接受汉利康®治疗的安全性和耐受性良好。Ⅲ期临床研究[16]显示，汉利康®与美罗华®在CD20阳性的初治DLBCL患者的ORR、1年OS和PFS差异均无统计学意义，且两组的安全性相似。Y.QIN等[17]更新的汉利康®Ⅲ期临床研究5年随访结果显示汉利康®与美罗华®的1、3、5年OS和PFS差异均无统计学意义，两者长、短期疗效相当。本研究中R-CHOP组的ORR为74.0%，中位OS和中位PFS未达到，H-CHOP组的ORR为87.8%，中位OS和中位PFS亦未达到，两组的ORR、OS和PFS差异均无统计学意义（均P＞0.05）。由此可见，汉利康®与美罗华®的等效性具有与Ⅲ期临床研究一致的结果。

在安全性方面，本研究两组患者的TEAE发生率相当（98.0% vs 97.6%），血液学毒性以WBC减少为主（88.0% vs 85.4%），最常见非血液学毒性为恶心（22.0% vs 19.5%），差异均无统计学意义（Pgt;0.05）。两组患者各出现1例致死性TEAE，均为间质性肺炎继发呼吸衰竭。这表明汉利康®在治疗安全性与不良反应耐受性上与美罗华®相当。

综上所述，国产生物类似药汉利康®与原研药美罗华®疗效相当，汉利康®作为中国首个上市的生物类似药，在中国淋巴瘤治疗上具有里程碑意义，将在未来惠及更多的中国DLBCL患者。

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[收稿日期] 2024-03-29