缺血性脑卒中患者口服抗血小板药物的疗效及危险因素分析

[摘" "要]" "目的：利用血栓弹力图（thromboelastography， TEG）探究缺血性脑卒中患者口服抗血小板药物的疗效，并分析药物抵抗的危险因素。方法：收集2021年3月—2023年7月在南通大学附属医院神经内科、神经介入科、卒中中心等相关科室住院并在输血科进行抗血小板药物抑制率检测的93例缺血性脑卒中患者的临床资料，根据花生四烯酸（arachidonic acid， AA）和二磷酸腺苷（adenosine diphosphate， ADP）抑制途径药物抵抗的评价标准，分析不同抑制途径抗血小板药物的疗效，通过多因素二元Logistic回归分析筛选药物抵抗的危险因素。结果：阿司匹林抵抗26例（27.96%）、阿司匹林敏感67例（72.04%）；氯吡格雷抵抗7例（7.53%）、氯吡格雷敏感86例（92.47%），两者差异具有统计学意义（ χ2=13.299，Plt;0.05）。阿司匹林抵抗组与阿司匹林敏感组的饮酒史差异有统计学意义（Plt;0.05）。氯吡格雷抵抗组与氯吡格雷敏感组在性别、吸烟史方面差异有统计学意义（Plt;0.05）。多因素二元Logistic回归分析结果显示，饮酒的缺血性脑卒中患者发生阿司匹林抵抗是无饮酒的0.223倍。结论：氯吡格雷治疗缺血性脑卒中疗效较阿司匹林好，其药物抵抗率低、敏感率高。饮酒史是缺血性脑卒中患者发生阿司匹林抵抗的危险因素。

[关键词]" "缺血性脑卒中；血栓弹力图；阿司匹林抵抗；氯吡格雷抵抗

[中图分类号]" "R743.3" " " " " " " "[文献标志码]" "B" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）05-0496-04

缺血性脑卒中是由脑血管阻塞导致的脑组织缺血和坏死的疾病，其症状和严重程度取决于梗死的位置、范围和持续时间。前期预防、及时诊断和有效治疗对预防脑损害、减少致残和致死起到至关重要的作用。抗血小板聚集药物是《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[1]和《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022》[2]推荐的缺血性脑卒中患者急性期治疗和二级预防的有效药物，因此积极地使用这些药物对降低其致死、致残率具有重要的意义，但是阿司匹林和氯吡格雷在治疗缺血性脑卒中患者中的疗效存在一定的差异[3-4]。在接受氯吡格雷治疗的缺血性脑卒中患者中，5%～44%的患者会出现高血小板反应，表现为氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance， CR），从而导致疾病复发[5]。为此，本研究拟通过血栓弹力图（thromboelastography， TEG）监测，以评价缺血性脑卒中患者治疗过程中抗血小板聚集药物的疗效，为临床更好地使用这些药物提供理论依据。

1" "资料与方法

1.1" "一般资料" "回顾性收集2021年3月—2023年7月在南通大学附属医院神经内科、神经介入科、卒中中心等相关科室住院并在输血科进行TEG检测的缺血性脑卒中患者93例，其中男60例，女33例；年龄41～86岁，平均（66.65±10.56）岁。收集患者的性别、年龄和临床资料等。纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[1]诊断标准，经头颅CT和（或）MRI确诊为缺血性脑卒中，检测前服用氯吡格雷和阿司匹林抗血小板聚集药物，服用3个月后改为单抗药物；（2）年龄＞18岁；（3）患者或家属住院时已签署知情同意书。排除标准：（1）患有躯体系统性疾病，特别是血液系统疾病者；（2）其他病因所致的颅脑损害者；（3）围生期妇女。本研究通过南通大学附属医院伦理委员会批准（批号：2024-K096-01）。

1.2" "检测方法" "采用DRNX-Ⅲ血栓弹力图仪（重庆鼎润）进行凝血功能动态监测，TEG软件分别计算花生四烯酸（arachidonic acid， AA）和二磷酸腺苷（adenosine diphosphate， ADP）的抑制率。按照抗血小板聚集药物实验室抵抗标准，分别计算阿司匹林抵抗（aspirin resistance， AR）和阿司匹林敏感（aspirin sensitive， AS）的发生率及CR和氯吡格雷敏感（clopidogrel sensitive， CS）的发生率。

1.3" "评价标准" "根据文献[6]报道，AA抑制率lt;50%定义为AR，AA抑制率≥50%定义为AS。ADP抑制率lt;30%定义为CR，ADP抑制率≥30%定义为CS。

1.4" "统计学方法" "采用EXCLE软件进行数据的录入，SPSS 24.0软件对计数资料进行χ2检验，多因素Logistic二元回归分析药物抵抗的危险因素，Plt;0.05为差异有统计学意义。

2" "结" " " 果

2.1" "药物抵抗和药物敏感的发生率" "在两类抑制途径中，AR为26例（27.96%），AS为67例（72.04%）；CR为7例（7.53%），CS为86例（92.47%），两类抑制途径药物抵抗和药物敏感发生率差异有统计学意义（ χ2=13.299，Plt;0.05）。

2.2" "药物抵抗和药物敏感的单因素分析" "AR组与AS组患者性别、吸烟史、高血压史、糖尿病史、脑梗死史差异均无统计学意义（均Pgt;0.05），而饮酒史差异有统计学意义（Plt;0.05）；CR组与CS组患者相比，性别、吸烟史差异有统计学意义（Plt;0.05），而高血压史、糖尿病史、脑梗死史和饮酒史差异无统计学意义（Pgt;0.05），见表1。

2.3" "药物抵抗的危险因素分析" "本研究经单因素分析后，共筛选3个与药物抵抗相关的自变量。以有无AR作为因变量（无=0，有=1），以性别（男=1，女=0）、吸烟史（吸烟=1，不吸烟=0）、饮酒史（饮酒=1，不饮酒=0）作为自变量，进行多因素二元Logistic回归分析。结果显示：饮酒史是缺血性脑卒中患者发生AR的独立危险因素（OR=0.223， Plt;0.05），见表2。

3" "讨" " " 论

光学比浊法集合度作为血小板功能检测的金标准，但因其操作可行性差、结果易受干扰，从而限制其在临床的使用。凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、D-二聚体等参数的常规凝血象检测，因其检测指标的特异性、敏感性、重复性差，无法实时反映人体的凝血、纤溶、血小板的功能，因此不常用于抗血小板聚集药物疗效监测。TEG因其操作简便、重复性好、检测快，对血小板聚集检测的敏感性高，进而能实时动态评估药物的疗效，为个性化用药提供指引。TEG主要通过4种诱导剂激活血小板：首先，高岭土激活血浆凝血酶，凝血酶激活血小板，形成凝血块，产生凝血酶的最大振幅（maximum amplitude of thrombin， MAt）。其次，激活剂F激活，纤维蛋白原变成纤维蛋白，产生纤维蛋白的最大振幅（maximum amplitude of fibrin， MAf）。再次，激活剂F与AA或者ADP结合，纤维蛋白原变成纤维蛋白，分别形成花生四烯酸的最大振幅（maximum amplitude of arachidonic acid， MAAA）、二磷酸腺苷的最大振幅（maximum amplitude of adenosine diphosphate， MAADP）。最后，AA抑制率=100%-（MAAA-MAf/MAt-MAf）×100%；ADP抑制率=100%-（MAADP-MAf/MAt-MAf）×100%，得出各自的抑制率。由此可见，此法具有其他两种方法无法比拟的优势，近年来被用于心脑血管疾病患者抗血小板聚集药物的疗效检测。

阿司匹林是AA受体途径的代表药物，其最初作为解热镇痛药，现在也作为抗血小板聚集药物，用于预防动脉硬化和血栓形成[7]。缺血性脑卒中患者尽管遵从医嘱，规范化服用阿司匹林，但30%～40%患者会发生新的脑缺血，表明存在AR现象。研究者[8]发现，AR发生率为5.5%～60%，本研究AR率为27.96%，CR率为7.53%，CR率比AR率低，CS率较AS率高。C.S.COMMITTEE[9]研究发现，氯吡格雷在治疗外周血管疾病方面的安全性与阿司匹林相似，但其抗血小板聚集能力明显优于阿司匹林。氯吡格雷在预防和治疗缺血性脑卒中的效果优于阿司匹林[10-11]。分析原因可能与两者作用机制不同有关。氯吡格雷阻止血小板凝集，但不会干扰AA代谢途径[12]。氯吡格雷通过肝细胞色素P450系统代谢，可以有效阻止ADP受体与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的结合，从而达到阻抑血小板聚集的效果[13]。阿司匹林通过抑制环氧合酶1（cyclooxygenase-1， COX-1）和环氧合酶2（cyclooxygenase-2， COX-2）抑制血小板的活化。而基因突变是发生AR的重要因素，COX-1、COX-2基因突变影响酶的活性及其与药物的相互作用。COX-1 A842G基因突变诱导血小板活化，影响阿司匹林的疗效。缺血性脑卒中患者COX-2 G765C基因C等位基因与AR显著相关[14]。

本研究中，AR组与AS组饮酒史差异有统计学意义（Plt;0.05），CR组与CS组性别、吸烟史差异有统计学意义（Plt;0.05），结果表明缺血性脑卒中患者发生CR与吸烟存在负相关。吸烟增强氯吡格雷抗血小板活性。这也更好地解释多数学者[6， 15-16]提出吸烟者悖论的观点。吸烟促进氯吡格雷从无活性变成有活性代谢产物，增强药物的生物学活性，提高疗效，服用氯吡格雷的吸烟者明显改善心血管结局[17]。氯吡格雷组吸烟的缺血性卒中患者复发率比不吸烟的阿司匹林组低（Plt;0.05）。与不吸烟者比，吸烟者缺血性脑卒中患者的CR发生率低[18]。以上均说明吸烟对于使用氯吡格雷的缺血性脑卒中患者是有利的。本研究发现不同性别患者间发生CR差异有统计学意义（Plt;0.05），女性较男性多。R.HIDAYAT等[10]报道，缺血性脑卒中患者CR的发生与性别存在显著相关性（P=0.006）。这与本研究结果相符。可能与女性的激素水平与男性有差异，干扰了抗血小板药物的代谢。

本研究经单因素和多因素综合分析发现，饮酒史是AR的危险因素（OR=0.223，Plt;0.05），因此神经科医师应高度关注有饮酒史的缺血性脑卒中患者，提倡其戒酒，养成良好的生活方式，以期发挥药物的疗效，减少药物抵抗的发生[19]。

TEG能评估患者的凝血状态，对抗血小板药物的疗效进行检测，从而为临床用药提供一定的依据。但本研究尚存在一些不足：首先，本研究从实验室抵抗的角度分析药效及影响药物抵抗的因素，后期将实验室抵抗和临床抵抗一起进行深入研究，探讨这些药物的疗效，为精准用药打下坚实的基础；其次，样本量较小，可能对结果有影响；最后，基因多态性是发生药物抵抗的重要因素，这也是后续要研究的内容。

综上所述，缺血性脑卒中患者的CR率比AR低，CS率较AS高，故认为氯吡格雷治疗缺血性脑卒中疗效较阿司匹林好。多因素二元Logistic回归分析显示，饮酒史是AR的危险因素。TEG能较好指导缺血性脑卒中患者的用药，及时发现药物抵抗现象，为疾病的治疗提供帮助。

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[收稿日期] 2024-07-18