儿童孤独症谱系障碍相关环境因素研究进展

[摘要]"儿童孤独症谱系障碍（autism"spectrum"disorder，ASD）是一种童年早期发病的神经发育障碍，近年来ASD的患病率明显增加，严重影响儿童的身心健康发展和人口素质。越来越多的研究聚焦于ASD的病因及发病机制，为ASD儿童提供有效的干预治疗、改善预后提供思路。ASD的病因复杂，受基因与环境的交互作用。研究ASD的环境因素有助于揭示其病因和发病机制，为早期干预和预防提供科学依据。本文从环境因素方面综述ASD的研究进展。

[关键词]"孤独症谱系障碍；环境因素；儿童；防控

[中图分类号]"R729""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.022

儿童孤独症谱系障碍（autism"spectrum"disorder，ASD）是一种高度异质性的神经发育障碍性疾病，症状主要表现为社会交往、交流障碍，重复刻板行为等。近年ASD的患病率呈上升趋势，据统计，美国ASD患病率从2014年的1/59提高至2020的1/36，且男孩的ASD患病率是女孩的3.8倍[1]。中国孤独症流行病学调查显示ASD的患病率为0.7%[2]。ASD预后较差，可能导致人口受教育水平低下和就业困难，给家庭和社会带来巨大负担。

目前ASD的病因和发病机制尚不明确。普遍认为可能与遗传和环境的共同作用有关。一项针对ASD双胞胎患者的Meta分析显示，ASD的遗传效应估计为64%～91%，表明遗传因素可能在ASD的发展中发挥关键作用[3]。但研究发现遗传因素不能完全解释ASD发病率持续增高的现象，而环境因素却在ASD发生、发展中发挥重要作用。研究显示40%～50%的ASD与环境因素密切相关[4]。本文通过对当前ASD环境因素的认识及其可能的不良生理机制进行综述，为ASD的深入研究和临床诊断提供思路和依据。

1""宫内环境与ASD

1.1""药物使用

妊娠期和哺乳期很多药物的使用，在安全性上尚未确定，有可能与ASD发生有关。动物实验显示在怀孕期间使用丙戊酸可导致大鼠后代的适应性行为严重受损，增加大鼠后代的孤独症样行为[5]。丙戊酸可影响与神经发育、突触传递、催产素信号及钙和钾信号通路相关的基因，而这些基因都与ASD发生有关。一项涉及205"994名儿童的队列研究发现母亲分娩硬膜外镇痛与子代ASD有关，且使用催产素可协同增加ASD风险[6]。一项ASD与抗生素暴露关系的Meta分析发现产前抗生素的暴露是儿童ASD的重要危险因素[7]。此外，研究发现孕期使用抗抑郁药物可增加后代患ASD的风险。孕期使用抗抑郁药物可导致大脑中抗氧化分子减少，如谷胱甘肽、谷胱甘肽S-转移酶和过氧化氢酶等，这可能是发生ASD的潜在机制[8]。提示在妊娠期药物暴露如麻醉剂、抗生素及抑郁药等可能与ASD的发生、发展有关。

1.2""疾病因素

产前是影响ASD发生的敏感窗口期，妊娠并发症常被报道与儿童ASD有关。一项纳入364"588对母子的回顾性队列研究显示妊娠期先兆子痫与儿童ASD相关，且发病越早风险越高。先兆子痫可影响母体免疫激活，增加母体促炎细胞因子的循环，导致更高水平的氧化应激，进而影响ASD的发生[9]。一项多中心对照研究发现儿童ASD与妊娠期高血压有关，与妊娠糖尿病无关，可归因于妊娠期高血压机体发生氧化应激升高，导致细胞坏死或表观基因组改变，影响DNA甲基化和基因表达，导致ASD的发生[10]。但这些危险因素与ASD的关联研究不足，仍需大量临床研究明确其与ASD发病的关系。

1.3""吸烟与饮酒

多项研究显示孕期吸烟暴露或主动吸烟与儿童ASD发病有关。烟雾中的尼古丁等有毒物质可影响NRCAM基因编码，使神经元细胞黏附分子在孕母的大脑中表达减少，影响神经系统的发育，并与ASD发生有关。孕期饮酒可引发母体促炎细胞因子和抗炎细胞因子的失衡，进而导致胎儿神经发育的改变。然而爱尔兰一项对18"168名儿童的回顾性调查研究发现母亲孕期轻度至中度饮酒不增加儿童ASD风险[11]。由于研究样本数量较小，孕期饮酒与儿童ASD之间是否存在因果关系有待进一步研究。

2""营养素与ASD

2.1""维生素D

维生素D是神经发育所必需的神经甾体激素，可通过与细胞核维生素D受体结合形成激素受体复合物，并作用于靶基因上的特定DNA序列，调节目标基因的表达，影响大脑神经的正常发育。多项Meta分析证实维生素D缺乏与ASD之间存在相关性，可能是ASD发展的一个危险因素[12]。国内一项纳入1321例ASD患儿和1279名正常儿童的多中心研究显示血清25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin"D，25（OH）D]水平与ASD儿童的核心症状相关，25（OH）D水平相对较低的个体表现出更严重的ASD症状[13]。然而，Li等[14]研究发现通过补充维生素D来改善ASD患儿的核心症状意义不大。甚至有研究者认为25（OH）D和ASD之间无明确因果关系[15]。总之，关于维生素D和ASD之间联系的争议一直存在，未来需要更多的研究进一步证实。

2.2""维生素A

维生素A在细胞的增殖与分化、免疫、生长发育及维持正常视觉功能等方面具有重要作用。研究发现77.9%的ASD患儿维生素A缺乏，而较低的维生素A浓度与儿童孤独症评定量表评分呈正相关，降低维生素A水平可增加ASD风险[16]。Xi等[17]一项动物实验证实维生素A参与神经系统疾病的发病机制，妊娠期维生素A的缺乏是后代发生ASD样行为的危险因素；其分子机制可能涉及转录因子维A酸受体β调控下丘脑CD38的表达水平，影响血清催产素的释放水平，从而影响ASD症状[18]。此外，维生素A还可通过调节5-羟色胺水平，使ASD症状得到改善。研究发现ASD患儿血5-羟色胺比正常儿童更高，在补充维生素A后血5-羟色胺水平明显下降，ASD症状有所好转[19]。

2.3""矿物质

矿物质作为与人体免疫系统、生长发育和神经发育密切相关的调节酶的辅助因子，对维持正常的中枢神经系统结构和主要功能方面具有重要作用。研究表明ASD患儿尿中镁、锌、铁等必需微量元素较正常儿童偏低[20]。铁缺乏可导致不可逆的认知障碍；此外，铁超载也可能影响DNA甲基化，导致氧化应激，与ASD的发生、发展密切相关[21]。低血锌水平可对正常神经元发育产生不利影响，可能与ASD相关的SHANK3基因的某一变异有关[22]。铜的作用与锌密切相关，且具有拮抗作用，锌/铜比值已被报道为ASD的生物标志物，其比值较低与ASD相关[23]。国内一项包含1020例ASD患儿和1038名正常儿童的多中心研究发现，ASD患儿与正常儿童相比血清镁、铜、锌水平均偏低，并可能与核心症状有关[24]。目前相关研究比较局限，矿物质与ASD的关系仍不明确。

2.4""叶酸与维生素B12

叶酸可通过谷胱甘肽合成和细胞内氧化还原稳态在甲基化代谢中发挥作用，而谷胱甘肽依赖性氧化还原代谢失衡与ASD相关。一项纳入6049名儿童的多中心研究发现在孕前和产前期间，持续补充叶酸可降低后代ASD的风险，其中产前是最关键的干预时间[25]。另一项纳入9795例ASD患者的Meta分析显示，与未接受母体叶酸补充的受试者相比，产前给予母体叶酸补充的受试者的后代患ASD的概率降低43%，在怀孕早期补充叶酸可能是降低后代患ASD风险的敏感窗口期[26]。

低血清维生素B12与机体氧化应激水平增加和DNA甲基化不良有关。维生素B12可改善氧化还原代谢，提高机体抗氧化能力，减少氧化还原代谢异常对DNA、蛋白质及脂质的损伤，从而改善ASD症状。一项Meta分析发现口服或皮下注射维生素B12可改善ASD患儿的核心症状。但另一项研究并未发现维生素B12与ASD有关联[27]。芬兰一项出生队列研究认为妊娠早期母体维生素B12水平增高可增加后代罹患ASD的风险（95%CI：1.06～2.41）[28]。因此，维生素B12与ASD之间的风险关系尚不明确，未来仍需进一步研究证实。

3""环境毒物暴露与ASD

3.1""理化毒物暴露

暴露于环境中存在的一些重金属如铅、砷、汞等可引起神经系统代谢紊乱，导致神经行为及认知的损伤，是ASD发生的独立危险因素。Meta分析显示重金属暴露与ASD有直接相关性[29]。ASD患儿血铅水平偏高，可能与通过肠壁金属主动转运系统导致铅吸收增加的异食癖和铁缺乏症有关[30]。一项对458对母子进行的环境健康研究发现，孕晚期和幼儿期的血液汞含量与5岁时的ASD行为有关[31]。有毒重金属可能通过影响谷胱甘肽的储存和代谢参与ASD发病，谷胱甘肽是人体中最普遍的硫醇，在调节抗氧化系统中发挥关键作用。当尿液中重金属的排泄增加时，可导致血谷胱甘肽水平降低，进而参与ASD的发生[32]。

3.2"有机污染物

有机污染物（包括多氯联苯、聚氯乙烯、有机磷酸酯类等）广泛存在于自然界中，在怀孕初期或儿童时期（特别是婴儿期）接触超过阈值或大剂量的有机污染物可导致许多疾病，特别是神经发育疾病。研究证实产前暴露于有机磷酸酯类，可使儿童神经行为发育发生障碍的风险增加，在某些情况下可导致ASD的发生[33]。西班牙学者对来自农药暴露高和暴露低地区的2821例ASD患儿进行横断面研究，发现农药使用量高的地区ASD患病率较使用量低的地区高，且患病率男孩较女孩更高[34]。分析原因可能与接触有机污染物引发神经炎症和免疫功能损害，导致ASD的发生有关。研究发现即使产前暴露于低浓度双酚A也可能增加发生ASD症状的风险。双酚A是一种已知的内分泌干扰物，通过破坏甲状腺和雌激素使脑源性神经营养因子（brain-"derived"neurotrophic"factor，BDNF）水平发生改变，导致BDNF基因转录相关区域DNA甲基化异常，从而影响ASD的发生[35]。

4""社会心理与ASD

4.1""母亲情绪

Wiggins等[36]对672例ASD学龄前儿童及其母亲进行研究发现母亲孕期的情绪状态（焦虑、抑郁）与子代ASD的发生风险有关，22.6%的母亲在孩子出生前曾被诊断出焦虑或抑郁，并且增加ASD患儿的行为和情绪问题。一项包含9项观察研究的Meta分析发现，有过情感障碍和抑郁障碍经历的母亲，其子女罹患ASD的风险分别增加1.67倍和1.62倍[37]。具体机制可能与父母的疾病导致父母与子女之间互动减少、表观遗传的改变或精神障碍患者的药物使用等有关。

4.2""社会因素

母亲妊娠期压力是儿童ASD发生的重要危险因素。母亲在怀孕期间受到的压力或暴露于严重的不良事件是影响胎儿和后代出生后大脑发育的重要风险因素。母亲因失业或离婚而遭受严重压力或创伤，与后代患精神障碍的发生风险有关[38]。

4.3""父母因素

多项研究显示父母高生育年龄是ASD发生的独立危险因素。母亲和父亲年龄每增加10年，ASD的发病率分别增加20%和30%。两次妊娠间隔时间≥60个月，也与ASD风险增加相关。这可能与母亲和父亲年龄增加，染色体异常风险增加或涉及胎儿神经发育的基因突变有关[39]。

5""小结与展望

儿童ASD发病的环境因素主要包括生物学因素和社会环境因素。其中宫内环境、营养素、环境毒物的暴露及社会心理因素等均与ASD的发生、发展密切相关。通过研究可能的发生机制和相互作用关系，为进一步对环境因素与基因的共同作用而发病的研究提供线索。另外，也提示应该注重孕期的营养健康，避免疾病的发生，减少不必要的药物使用，注意孕前与孕期营养素的补充，减少有毒、有害物质的暴露，对降低ASD的发生风险有重要意义。由于ASD的异质性和病理生理机制不明确，很多研究存在一定局限性，因而目前还不能完全明确其发病因素，未来需进一步明确环境因素在ASD发生、发展中的作用。这对ASD疾病的早期监测和早期干预、减少和减轻ASD的发病有重要意义。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] MAENNER"M"J，"WARREN"Z，"WILLIAMS"A"R，"""""et"al."Prevalence"and"characteristics"of"autism"spectrum"disorder"among"children"aged"8"years-"autism"and"deve-"lopmental"disabilities"monitoring"network，"11"Sites，"United"States，"2020[J]."MMWR"Surveill"Summ，"2023，"72（2）："1–14.

[2] ZHOU"H，"XU"X，"YAN"W"L，"et"al."Prevalence"of"autism"spectrum"disorder"in"China："A"nationwide"multi-center"population-based"study"among"children"aged"6"to"12"years[J]."Neurosci"Bull，"2020，"36（9）："961–971.

[3] TICK"B，"BOLTON"P，"HAPPE"F，"et"al."Heritability""""of"autism"spectrum"disorders："A"Meta-analysis"of"twin"studies[J]."J"Child"Psychol"Psychiatry，"2016，"57（5）："585–595.

[4] ALMANDIL"N"B，"ALKUROUD"D"N，"ABDUL"A"S，"""et"al.nbsp;Environmental"and"genetic"factors"in"autism"spectrum"disorders："Special"emphasis"on"data"from"Arabian"studies[J]."Int"J"Environ"Res"Public"Health，"2019，"16（4）："658.

[5] PELSOCZI"P，"KELEMEN"K，"CSOLLE"C，"et"al."Disrupted"social"hierarchy"in"prenatally"valproate-"exposed"autistic-like"rats[J]."Front"Behav"Neurosci，"2019，"13："295.

[6] QIU"C，"CARTER"S"A，"IANE"C，"et"al."Association"of"labor"epidural"analgesia，"oxytocin"exposure，"and"risk"of"autism"spectrum"disorders"in"children[J]."JAMA"Netw"Open，"2023，"6（7）："e2324630.

[7] EUMI"L，"JEONGHYUN"C，"KA"Y"K."The"association"between"autism"spectrum"disorder"and"pre-and"postnatal"antibiotic"exposure"in"childhood—A"systematic"review"with"Meta-analysis[J]."Int"J"Environ"Res"Public"Health，"2019，"16（20）："4042.

[8] BHAT"R"S，"ALONAZI"M，"AL-DAIHAN"S，"et"al."Prenatal"SSRI"exposure"increases"the"risk"of"autism"""in"rodents"via"aggravated"oxidative"stress"and"neuro-"chemical"changes"in"the"brain[J]."Metabolites，"2023，"13（2）："310.

[9] CARTER"S，"LIN"J"C，"CHOW"T，"et"al."Preeclampsia"onset，"days"to"delivery，"and"autism"spectrum"disorders"in"offspring："Clinical"birth"cohort"study[J]."JMIR"Public"Health"Surveill，"2024，"10："e47396.

[10] CORDER"C，"WINDHAM"G"C，"SCHIEVE"L"A，"""""""et"al."Maternal"diabetes"and"hypertensive"disorders"in"association"with"autism"spectrum"disorder[J]."Autismnbsp;Res，"2019，"12（6）："967–975.

[11] GALLAHER"C，"MCCARTHY"F，"RYAN"R"M，"et"al."Maternal"alcohol"consumption"during"pregnancy"and"""the"risk"of"autism"spectrum"disorders"in"offspring："A"retrospective"analysis"of"the"millennium"cohort"study[J]."J"Autism"Dev"Disord，"2018，"48（11）："3773–3782.

[12] NICOLA"P，"SUSANNA"E."Vitamin"D"deficiency""during"pregnancy"and"autism"spectrum"disorders"development[J]."Front"Psychiatry，"2019，"10："987.

[13] QI"X，"YANG"T，"CHEN"J，"et"al."Vitamin"D"status"is"primarily"associated"with"core"symptoms"in"children"with"autism"spectrum"disorder："A"multicenter"study"in"China[J]."Psychiatry"Res，"2022，"317："114807.

[14] LI"B，"XU"Y，"ZHANG"G"X，"et"al."The"effect"of"vitamin""D"supplementation"in"treatment"of"children"with"autism"spectrum"disorder："A"systematic"review"and"Meta-"analysis"of"randomized"controlled"trials[J]."Nutr"Neurosci，"2020："1–11.

[15] YU"G，"XU"M，"CHEN"Y，"et"al."25（OH）vitamin"D"and"autism"spectrum"disorder："Genetic"overlap"and"causality[J]."Genes"Nutr，"2023，"18（1）："8.

[16] LIU"X，"LIU"J，"XIONG"X，"et"al."Correlation"between"nutrition"and"symptoms："Nutritional"survey"of"children"with"autism"spectrum"disorder"in"Chongqing，"China[J]."Nutrients，"2016，"8（5）："294.

[17] XI"L，"WU"X"F，"HOU"N"L，"et"al."Vitaminnbsp;A"deficiency"induces"autistic-like"behaviors"in"rats"by"regulating"the"RARβ-CD38-oxytocin"axis"in"the"hypothalamus[J]."Mol"Nutr"Food"Res，"2018，"62（5）："1–41.

[18] CHENG"B"L，"ZHU"J，"YANG"T，"et"al."Vitamin""""""""A"deficiency"increases"the"risk"of"gastrointestinal"comorbidity"and"exacerbates"core"symptoms"in"children"with"autism"spectrum"disorder[J]."Pediatr"Res，"2021，"89（1）："211–216.

[19] LIU"Z，"WANG"J，"XU"Q，"et"al."Research"progress"in"vitamin"A"and"autism"spectrum"disorder[J]."Behav"Neurol，"2021，"2021："5417497.

[20] MOHD"S"A，"MOHD"H"J，"ZALEHA"M"I."Assessment""of"urinary"lead"（Pb）"and"essential"trace"elements"in"autism"spectrum"disorder："A"case-control"study"among"preschool"children"in"malaysia[J]."Biol"Trace"Elem"Res，"2021："1–25.

[21] WU"L"L，"MAO"S"S，"LIN"X，"et"al."Evaluation"of"whole"blood"trace"element"levels"in"Chinese"children"with"autism"spectrum"disorder[J]."Biol"Trace"Elem"Res，"2019，"191（2）："269–275.

[22] FOURIE"C，"VYAS"Y，"LEE"K，"et"al."Dietary"zinc"supplementation"prevents"autism"related"behaviors"and"striatal"synaptic"dysfunction"in"Shank3"exon"13-16"mutant"mice[J]."Front"Cell"Neurosci，"2018（12）："374.

[23] LI"S"O，"WANG"J"L，"BJØRKLUND"G，"et"al."""""""Serum"copper"and"zinc"levels"in"individuals"with""autism"spectrum"disorders[J]."Neuroreport，"2014，"25（15）："1216–1220.

[24] ZHANG"X"H，"TYANG"T，"CHEN"J，"et"al."Association"between"serum"trace"elements"and"core"symptoms"in"children"with"autism"spectrum"disorder："A"national"multicenter"survey[J]."Zhongguo"Dang"Dai"Er"Ke"Za"Zhi，"2021，"23（5）："445–450.

[25] JING"Y，"GUO"C，"KUANG"M，"et"al."Examining"associations"of"folic"acid"supplements"administered"to"mothers"during"pre-conceptional"and"prenatal"periods"with"autism"spectrum"disorders"in"their"offspring："Insights"from"a"multi-center"study"in"China[J]."Front"Public"Health，"2024（12）："1–8.

[26] LIU"X，"ZOU"M"Y，"SUN"C"H，"et"al."Prenatal"folic"acid"supplements"and"offspring’s"autism"spectrum"disorder："A"Meta-analysis"and"Meta-regression[J]."J"Autism"Dev"Disord，"2022，"52（2）："522–539.

[27] GUO"M，"LI"L，"ZANG"Q，"et"al."Vitamin"and"mineral"status"of"children"with"autism"spectrum"disorder""""""in"Hainan"Province"of"China："Associations"with"symptoms[J]."Nutr"Neurosci，"2020，"23（10）："803–810.

[28] SOURANDER"A，"SILWAL"S，"SURCEL"H"M，"et"al."Maternal"serum"vitamin"B12"during"pregnancy"and"offspring"autism"spectrum"disorder[J]."Nutrients，"2023，"15（8）："2009.

[29] HAMED"J"M，"ARYOOBARZAN"R，"FATEMEH"S，"et"al."The"relationship"between"the"level"of"copper，"lead，"mercury"and"autism"disorders："A"Meta-analysis[J]."Pediatric"Health"Med"Ther，"2020，"11："369–378.

[30] MARISSA"H，"BRYAN"S，"ALAN"D"W."Children"with"autism"spectrum"disorder"and"lead"poisoning："Diagnostic"challenges"and"management"complexities[J]."Clin"Pediatr"（Phila），"2019，"58（6）："605–612.