血清胆汁酸谱在早期非酒精性脂肪性肝病患者中的临床意义

[摘要]"目的"研究血清胆汁酸谱在早期非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic"fatty"liver"disease，NAFLD）中的水平变化，并结合肝脏酶学指标，探讨其临床意义。方法"选取2021年1月至2022年12月于温州市人民医院消化内科就诊的58例早期NAFLD患者为早期NAFLD组，同期选取66名健康体检者作为对照组。收集纳入者的基本信息及血液标本，采用超高效液相色谱-串联质谱法测定患者血清中的15种胆汁酸亚型，并结合肝脏酶学指标进行相关统计分析。结果"与对照组相比，早期NAFLD组患者的血清牛磺胆酸（taurocholic"acid，TCA）、牛磺鹅脱氧胆酸（taurochenodeoxycholic"acid，TCDCA）含量显著升高，且与疾病相关性较高（SIMCA软件分析VIPgt;1，p（corr）gt;0.6）；二元Logistic回归分析显示：体质量指数、总胆固醇、三酰甘油、TCA是早期NAFLD的独立危险因素，OR（95%CI）分别为2.367（1.511～3.709）、6.481（2.003～20.963）、4.950（1.675～14.631）、2.643（1.335～5.234）（TCA数值经log2转化），均Plt;0.05；受试者操作特征曲线显示：TCA、TCDCA在一定程度上可预测早期NAFLD的发生，且诊断评估能力均较高，其曲线下面积均gt;0.7。结论"早期NAFLD患者胆汁酸谱成分发生变化，其中TCA、TCDCA水平升高，具有一定临床意义，有望成为早期NAFLD的血清标志物。

[关键词]"早期非酒精性脂肪性肝病；牛磺胆酸；牛磺脱氧胆酸；血清胆汁酸谱

[中图分类号]"R575""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.006

Clinical"significance"of"serum"bile"acid"profile"in"patients"with"early"non-alcoholic"fatty"liver"disease

SUN"Haoyue1，"XU"Mengjie2，"WU"Lecan1，"ZHENG"Endian1，"YU"Yingcong1

1.Department"of"Gastroenterology，"Wenzhou"Third"Clinical"Institute"Affiliated"to"Wenzhou"Medical"University，"Wenzhou"People’s"Hospital，"the"Third"Affiliated"Hospital"of"Shanghai"University，"Wenzhou"325000，"Zhejiang，"China;"2.Department"of"Laboratory"Medicine，"Wenzhou"Third"Clinical"Institute"Affiliated"to"Wenzhou"Medical"University，"Wenzhou"People’s"Hospital，"the"Third"Affiliated"Hospital"of"Shanghai"University，"Wenzhou"325000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"changes"of"serum"bile"acid"profiles"in"early"non-alcoholic"fatty"liver"disease"（NAFLD）"and"explore"their"clinical"significance"at"the"same"time"combined"with"liver"enzyme-related"indicators."Methods"A"total"of"58"patients"with"early"NAFLD"who"were"treated"in"Department"of"Gastroenterology，"Wenzhou"People’s"Hospital"from"January"2021"to"December"2022"were"selected"as"early"NAFLD"group，"along"with"66"healthy"individuals"as"control"group."Basic"information"and"blood"samples"were"collected"and"ultra"performance"liquid"chromatography-mass"spectrometry/mass"spectrometry"was"used"to"determine"15"types"of"serum"bile"acid"profile."Statistical"analysis"was"performed"in"correlation"with"liver"enzyme"indicators."Results"Compared"with"control"group，"serum"concentration"of"taurocholic"acid"（TCA）"and"taurochenodeoxycholic"acid"（TCDCA）"increased"in"early"NAFLDnbsp;group，"which"were"highly"correlated"with"the"disease"（VIP"gt;"1，"p"（corr）"gt;"0.6"according"to"SIMCA"software"analysis）."Binary"Logistic"regression"analysis"showed"that"body"mass"index，"total"cholesterol，"triglyceride，"and"TCA"were"independent"risk"factors"in"the"early-stage"of"NAFLD，"with"OR"（95%CI）"values"of"2.367"（1.511-3.709），"6.481"（2.003-20.963），"4.950"（1.675-14.631）"and"2.643"（1.335-5.234）"（TCA"values"were"log2"transformed），"with"all"Plt;0.05."Receiver"operating"characteristic"curve"analysis"showed"that"TCA"and"TCDCA"had"a"certain"predictive"capability"in"diagnosis"of"the"early"NAFLD，"and"the"diagnostic"evaluation"ability"was"higher，"and"area"under"the"curve"of"them"were"more"than"0.7."Conclusion"The"bile"acid"profile"of"patients"with"early"NAFLD"are"changed，"mainly"TCA"and"TCDCA，"which"have"a"positive"correlation"with"the"early"NAFLD"and"expected"to"become"a"serological"marker"of"early"NAFLD.

[Key"words]"Early"non-alcoholic"fatty"liver"disease;"Taurocholic"acid;"Taurochenodeoxycholic"acid;"Serum"bile"acid"profile

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic"fatty"liver"disease，NAFLD）是遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗（insulin"resistance，IR）引起的慢性进展性肝病，包括非酒精性脂肪肝（non-alcoholic"fatty"liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic"steatohepatitis，NASH）及其进展而来的肝纤维化和肝硬化[1]。近年来，NAFLD已成为中国常见的慢性肝病和健康体检中发现肝功能异常的最主要原因[2]。大量关于NAFLD发病机制的研究显示其与遗传因素、IR、肝脏的炎症反应及氧化应激、胆汁酸代谢紊乱等具有不同程度的相关性[3-7]；且在肝脏病变早期，当血清中的总胆汁酸尚未发生明显改变时，血清中的各胆汁酸亚型浓度已产生相应的变化[2]。本研究通过检测早期NAFLD患者血清中的胆汁酸谱、肝脏酶学、血脂等，分析其与早期NAFLD的相关性，探讨血清胆汁酸亚型浓度变化在早期NAFLD疾病诊断中的意义。

1""资料与方法

1.1""一般资料

选取2021年1月至2022年12月于温州市人民医院消化内科就诊的58例早期NAFLD患者为早期NAFLD组，其中男34例，女24例，年龄28～76岁，平均（52.19±11.75）岁；同期选取温州市人民医院体检中心的66名健康体检者作为对照组，其中男30名，女36名，年龄28～70岁，平均（51.79±8.71）岁。纳入者均知情同意并签署知情同意书。本研究经温州市人民医院伦理委员会审批通过[伦理审批号：伦审（2021）第（266）号]。

• ""早期NAFLD组""纳入标准：参照《非酒精性脂肪性肝病防治指南》（2018更新版）[2]。①有易患因素：肥胖、高脂血症、2型糖尿病、代谢综合征等；②无饮酒史或饮酒量：男性日平均乙醇摄入量lt;30g，女性日平均乙醇摄入量lt;20g；③伴有乏力、纳差、肝区隐痛、肝脾肿大等症状及体征；④血清转氨酶和（或）谷氨酰转肽酶升高，影像学表现（包括腹部B超、腹部CT、腹部MR）符合脂肪性肝病的诊断[2]。排除标准：①病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝病等导致的脂肪肝；②肝硬化、肝癌患者；③肝胆结石患者；④血液系统、自身免疫及呼吸系统等疾病患者；⑤妊娠、哺乳期患者。
• ""对照组""纳入标准：①日平均乙醇摄入量lt;20g；②肝肾功能、血脂、体质量指数（body"mass"index，BMI）等均在正常参考范围内。排除标准：①患有糖尿病、肥胖等内分泌系统疾病患者；②肝病及胆道系统疾病患者；③其他血液系统、自身免疫系统、呼吸系统及心血管系统等疾病患者。

1.2""研究方法

1.2.1""资料收集""收集患者的基本临床资料：年龄、性别、身高、体质量、血压等，是否合并糖尿病、血脂异常、肝炎等基础疾病及患者入院后的腹部B超、腹部CT、腹部磁共振等结果。

1.2.2""血清采集方法""用一次性分离胶管（黄帽）（规格"5ml，分离胶管内添加促凝剂及分离胶）采集患者晨起空腹8h的静脉外周血2.0ml，标本采集后在2h内离心（3000转/min，3～5min）分离出血清，如不能立即进行检测，需尽快放置于2～8℃冰箱保存。避光放置不超过7d，标本反复冻融不超过3次。该采集方法用于血清胆汁酸谱及其余生化指标的检测。

1.2.3""检测方法""使用Waters"Acquity"UPLC-TQD型液质联用仪（美国Waters公司），采用超高效液相色谱-串联质谱法进行血清中15种胆汁酸亚型[主要包括胆酸（cholic"acid，CA）、鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholic"acid，CDCA）、脱氧胆酸（deoxycholic"acid，DCA）、石胆酸（lithocholic"acid，LCA）、熊脱氧胆酸（ursodeoxycholic"acid，UDCA）、牛磺胆酸（taurocholic"acid，TCA）、牛磺石胆酸（taurolithocholic"acid，TLCA）、牛磺脱氧胆酸（taurodeoxycholic"acid，TDCA）、牛磺熊脱氧胆酸（"tauroursodeoxycholic"acid，TUDCA）"、牛磺鹅脱氧胆酸（taurochenodeoxycholic"acid，TCDCA）"、甘氨脱氧胆酸（glycodeoxycholic"acid，GDCA）"、甘氨熊脱氧胆酸（glycoursodeoxycholic"acid，GUDCA）、甘氨胆酸（glycocholic"acid，GCA）、甘氨石胆酸（glycolithocholic"acid，GLCA）、甘氨鹅脱氧胆酸（glycochenodeoxycholic"acid，GCDCA）]的检测与定量分析。通过选用反应监控模式，再与重同位素标志内标相结合的方法进行定量，并对处理后的数据进行多元统计分析。其余血清标本在罗氏全自动生化分析仪P800上检测总胆红素（total"bilirubin，TBIL）、直接胆红素（direct"bilirubin，DBIL）、间接胆红素（indirect"bilirubin，IBIL）、血清白蛋白（albumin，ALB）、丙氨酸转氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl"transferase，GGT）、尿素（urea，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、总胆固醇（total"cholesterol，TC）、糖化血红蛋白（glycosylated"hemoglobin，HbA1c）、凝血酶原时间（prothrombin"time，PT）等含量，用罗氏combas"6000生化分析仪测定甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）的含量。

1.3""统计学方法

1.3.1""一般数据统计学处理""采用SPSS"25.0统计学软件对数据进行处理分析，首先检验每组资料的正态性及方差齐性，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（"）表示，比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，比较采用Mann-Whitney"U检验；计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用c2检验。Plt;0.05为差异有统计学意义。

1.3.2""特征胆汁酸亚型的筛选""将胆汁酸谱数据经过标准化处理后（log2_scale转化）导入SIMCA"14.1软件，进行多元统计分析。采用正交-偏最小二乘判别分析（orthogonal"partial"least"squares-discriminant"analysis，OPLS-DA），运用降维思路，使相关信息集中在第1个主成分中。再进行200次置换检验以观察模型的拟合情况，建立模式识别。再根据VIP+s-plot图中所得的投影重要性值（variable"importance"in"the"projection，VIP）进行初筛，选出VIPgt;1且相关系数（绝对值）p（corr）gt;0.6的有差异的特征性胆汁酸亚型。

1.3.3""相关性分析和Logistic回归分析""通过构建差异指标与早期NAFLD的Spearman秩相关分析，观察早期NAFLD与各个指标间的相关性，选择相关性较强的指标；最后构建二元Logistic回归分析，分析其独立危险因素，并对特征性胆汁酸亚型绘制受试者操作特征曲线（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲线），观察其指标的截断值、敏感度及特异性。

2""结果

2.1""两组纳入者的临床资料及常规生化检验指标的比较

两组纳入者的年龄、性别比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；早期NAFLD组患者的BMI、TBIL、IBIL、ALT、AST、ALP、GGT、TCA、Gly、TG、TC、PT、AFP、异常凝血酶原（protein"induced"by"vitamin"K"absence/antagonist-Ⅱ，PIVKAⅡ）、HbA1c、BUN、Cr测定值均高于对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05），见表1。

2.2""两组纳入者的胆汁酸谱分析

将表2的数据标准化处理后（log2_scale转化）导入SIMCA"14.1软件，经OPLS-DA分析显示：早期NAFLD组与对照组的胆汁酸谱组成分散在图中的不同区域，提示两组间有差异，组内有聚集，见图1。然后通过200次置换测试，提示模型成立，见图2，最后根据图3，筛选出VIPgt;1且s-plot相关系数（绝对值）p（corr）gt;0.6的胆汁酸亚型，结果为TCA、TCDCA。

2.3""Spearman相关分析及二元Logistic回归分析

将筛选后的有差异的胆汁酸亚型、生化指标与早期NAFLD进行Spearman相关分析，选择相关系数|r|≥0.4，得到ALT、AST、GGT、TG、TC、HbA1c、BMI、TCA、TCDCA与早期NAFLD组呈显著的正向中等相关（Plt;0.001），相关系数|r|为0.467～0.764，其中TCA的相关系数|r|为0.467，TCDCA为0.488。再将上述差异指标作为自变量，以患者是否合并早期NAFLD作为因变量，进一步行早期NAFLD组患者危险因素的二元回归分析。经Logistic回归分析，最终进入方程的有TG、TC、BMI、TCA、TCDCA，回归分析结果显示TG、TC、BMI、TCA为早期NAFLD的危险因素（Plt;0.05），见表3。

2.4""TCA、TCDCA的诊断效能评估

将TCA、TCDCA绘制ROC曲线，提示血清TCA、TCDCA的AUC分别为0.770、0.782，最佳截断值分别为21.78nmol/L、82.57nmol/L，且TCA、TCDCA的敏感度与特异性分别为0.724、0.712及0.810、0.652，见表4。

3""讨论

随着肥胖及2型糖尿病的流行，全球（尤其中国）的NAFLD发病率和患病率不断增高[8-10]。因此早期识别NAFLD并进行积极干预意义重大。

胆汁酸是胆汁中的重要组成成分之一，目前研究表明大约有72种胆汁酸亚型构成人体内复杂的胆汁酸谱。胆固醇在肝细胞内由经典途径和替代途径转化成初级胆汁酸，并在肠道微生物的作用下转化为次级胆汁酸。各类胆汁酸不仅参与脂质的消化吸收，其本身作为信号分子通过与不同组织部位中的胆汁酸受体（如FXR、G蛋白偶联胆汁酸受体、G蛋白偶联受体5等）相互作用，参与人体糖类、脂肪及能量代谢的调节，从而在NAFLD形成机制中发挥一定的作用[11-13]。因此，在早期NAFLD的无创诊断评估中，研究人体血清中的各亚型胆汁酸含量变化具有一定的临床意义。

NAFLD患者的血清胆汁酸谱变化在不同的研究中结果呈现不完全一致[14]。Xie等[15]、Nimer等[16]研究发现NAFLD患者的CA、DCA、TCA、TDCA和TCDCA水平较健康者显著增加；Rivera-Andrade等[17]发现在调整年龄、性别、居住地、种族、吸烟、酒精摄入量和既往存在的2型糖尿病后，NAFLD组与对照组相比，结合初级胆汁酸的TCA和TCDCA水平显著较高，未结合的次级胆汁酸DCA及其共轭形式TDCA水平也较高。本研究发现早期NAFLD组患者的TCA及TCDCA血清浓度增加，与上述研究结果部分一致。且本研究中TCA、TCDCA的AUC分别为0.770和0.782，对疾病的诊断价值较高；值得一提的是TCA的敏感度及特异性均较高，分别为0.724和0.712，故TCA、TCDCA有望与常规生化指标一起参与早期NAFLD的诊断。而在一些基础研究中发现添加外源性TCA可改变肠道微生物群和胆汁酸的结构，激活FXR表达，增强胆汁酸再吸收来调节胆汁酸代谢，从而减少脂质在肝脏的积累[18]。另一项基础研究提示，低浓度的TCA可维持胆管细胞增殖，在一定程度上对抗肝损伤，而高浓度TCA（浓度≥50μmol/L）可直接刺激肝星状细胞的增殖和分泌，促进肝细胞和胆管上皮细胞分泌多种细胞因子及趋化因子激活、募集肝星状细胞，同时刺激肝祖细胞诱导胆管反应促进肝纤维化[19]；表明低浓度TCA对肝脏胆管细胞起保护作用，而高浓度则促进肝纤维化。本研究所选患者均为早期NAFLD，TCA为48.28（15.10，173.39）nmol/L，提示肝损伤早期TCA浓度的增加对肝脏具有一定的保护作用。另一项基础试验表明TCDCA抑制肝纤维化过程中的一种多功能细胞内连接蛋白和共转录因子及其下游靶基因的表达，从而缓解大鼠及小鼠的肝纤维化[20]。

此外，本研究通过Logistic回归分析发现TG、TC、BMI、TCA为早期NAFLD患者的独立危险因素，与疾病的严重程度呈正相关。其中，TG、TC、BMI作为NAFLD良好的预测因子，已在国内外多项研究中得到证实[21-25]。

综上所述，本研究结果表明早期NAFLD患者的胆汁酸谱已发生相应的变化，尤其以TCA、TCDCA升高为主，与疾病呈正相关，且TCA、TCDCA对无创诊断早期NAFLD具有一定的意义。但本研究仍存在一定不足，如对早期NAFLD的诊断未采用病理学这个金标准，且本研究样本量较小，可能造成一定的统计学偏倚。在后续的研究中将进一步改进，并通过进一步探索胆汁酸相关代谢通路，寻找治疗NAFLD的有效靶点。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–08–02）

（修回日期：2024–12–11）