强直性脊柱炎合并低骨密度相关危险因素的研究进展

【摘 要】 强直性脊柱炎合并低骨密度的发生率高，可增加患者骨折、脊髓损伤、残疾，甚至死亡的风险，严重影响强直性脊柱炎患者生活质量和疾病转归。通过整理国内外相关研究文献，将强直性脊柱炎合并低骨密度的主要危险因素归类为一般危险因素和强直性脊柱炎特定危险因素，并总结归纳了各危险因素作用于骨密度可能的发生机制，以期协助临床早期防治和规范诊疗。针对以上危险因素，提出重视高危人群筛查、积极治疗原发病、保护关节功能、加强患者自我管理意识等措施是降低强直性脊柱炎合并低骨密度发生率的必要举措。

【关键词】 强直性脊柱炎；骨质疏松症；低骨密度；骨代谢；危险因素；研究进展；综述

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性自身免疫性炎症性疾病，以影响中轴骨骼为主，同时可见外周关节及其他器官受累，如皮肤、眼睛和胃肠道等［1］。我国AS的发病率约为0.3%，以青壮年男性为主，男女比例为7∶3［2］。国内临床研究显示，AS合并骨量减少（osteopenia，OT）及骨质疏松症（osteoporosis，OP）发生率超60%［3］，

但由于AS合并低骨密度（low bone mineral density，LBMD）具有复杂多样性、隐匿性、个体差异性等特征［4］，临床对本病防治存在一定局限。因此，深入了解AS引起骨密度（bone mineral density，BMD）减低的高危因素，有助于临床早期防治和规范诊疗，延缓发病时间，提高患者的生活质量。现将AS合并LBMD主要危险因素的研究进展综述如下。

1 一般危险因素

1.1 年龄与病程 年龄与病程是AS合并LBMD的危险因素。AS合并LBMD在疾病早期即可出现，但在各个年龄段的患病率不同，高龄AS患者合并LBMD的发生率明显高于中青年患者。牛梦文等［5］将49例男性AS患者分为低年龄组（20～29岁）、中年龄组（30～39岁）、高年龄组（≥40岁），结果显示，高年龄组全髋关节BMD低于中、低年龄组，表明全髋关节BMD与年龄呈负相关。病程也可增加AS合并LBMD风险。一项基于男性AS患者与同期健康对照组的临床研究显示，年龄与AS患者股骨颈、大转子和全髋关节BMD呈负相关，病程与股骨颈和全髋关节BMD呈负相关［6］。年龄、病程与AS患者LBMD的关系，一方面，是由于人在40岁后骨量流失的普遍趋势所致，可能与雌二醇（E2）、睾酮（T）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）等骨代谢相关的内分泌激素减少，以及骨髓基质细胞（BMSC）更多地分化成脂肪细胞而非成骨细胞（OB）有关［7］；另一方面，AS发病年龄通常在13～30岁，高峰年龄为20～30岁，年龄增长伴随着病程的延长，疾病带来的长期慢性炎症、脊柱活动度下降等因素共同影响着AS患者BMD。

但有部分研究结果显示，AS患者BMD与年龄、病程呈正相关［5，8］。这可能是因为随着年龄的增长和疾病的发展，患者椎旁软组织及韧带发生广泛钙化，椎小关节骨性融合使双能X线骨密度仪（DXA）探测值精确性降低，出现BMD值的假性升高。为避免腰椎骨质增生的干扰，有研究采用定量计算机断层扫描（QCT）检测65例AS患者髋关节BMD，结果显示，髋关节低BMD与病程和髋关节受累程度有关［9］。因此，有学者指出，对于早期AS患者，DXA测定仍然是评估患者BMD最适宜的方法，但对病程较长及怀疑存在异位新骨形成的AS患者可考虑采用侧向DXA、髋关节BMD或QCT、定量超声法检测BMD水平，以减少误诊、漏诊的发生［10］。

1.2 性 别 性别是AS合并LBMD的危险因素。一项基于155例AS患者的研究显示，男性AS患者OP、OT的发生率（71.04%）较女性（42.86%）更高，提出男性为AS发生LBMD的危险因素［11］。这可能与女性较男性发病年龄更晚、脊柱受累更少［12］、炎症水平更低［13］有关，同时，与女性的雌激素水平较高对骨骼更具保护作用有关。在生物信息基因分析研究中，LI等［14］还发现，AS男性SBNO2和VPS13B以及枢纽基因MYD88和NCK1的异常表达可能直接或间接导致AS合并OP的发生。

1.3 体质量指数（BMI） BMI是AS患者发生OP和骨折的主要危险因素［15］。一项基于湖北地区的流行病学调查显示，OP和骨质减少的患病率与BMI呈负相关［16］。在AS患者群体中，多项研究数据也证实了BMD与BMI呈正相关［8，17］。沃尔夫定律可以解释LBMD增加骨质流失风险的作用，即骨的适应性生长，当个体BMI下降，导致骨骼所受的机械应力降低，使BMD也随之减少［18］。此外，一项文献综述研究显示，与非肥胖者相比，肥胖者的骨转换标志物更低，脂肪组织中雌激素含量更高，导致骨皮质更厚且更致密，骨小梁数较高［19］。

1.4 绝 经 绝经与AS合并LBMD的患病风险有关。一项多中心、回顾性研究结果显示，绝经是AS患者发生LBMD的独立危险因素［20］。绝经对骨骼的作用机制复杂，既往研究认为，雌激素水平下降是绝经导致骨质流失的主要原因［21］。雌激素可通过雌激素受体（ER）直接调控骨重塑，也可通过氧化应激及免疫炎症反应间接调控骨重塑［22］。雌激素除对OB增殖有直接促进作用外，还可与ER结合激活下游信号通路，从而调控OB、破骨细胞（OC）的增殖及活性［23］。绝经后女性体内雌激素水平不断下降，使ER的表达及功能降低，骨重建处于失衡状态，导致骨质流失。此外，动物实验发现，在氧化应激条件下和OP大鼠中检测到的核因子E2相关因子2（Nrf2）表达降低可导致OC形成增加［24］。而雌激素具有抗氧化性，缺乏可使体内蓄积更多的活性氧，并使抗氧化系统的有效性降低，从而促进破骨、抑制成骨，使骨稳态失衡［25］。雌激素缺乏还可调节T细胞和B细胞的活化，促进白细胞介素（IL）-2、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子的产生，诱发免疫反应，调控骨重塑［26］。以上研究表明，绝经是AS患者合并LBMD的危险因素。

1.5 吸 烟 吸烟对AS患者LBMD的影响尚不清楚。一项队列研究发现，吸烟史是AS患者骨量减低的危险因素［27］。有研究指出，吸烟可延长AS患者病程、增加疾病活动度、加重躯体功能恶化及放射学结构进展［28］，而这些不良后果均有可能促进患者骨质流失。其作用机制可能与烟草对成骨的抑制有关，有研究报道称尼古丁可通过增加氧化应激、与烟碱型乙酰胆碱受体结合、抑制骨唾液酸蛋白基因表达等方式影响骨矿化过程［29］。也有回顾性研究显示，吸烟与AS患者骨量异常发生率无关［30］。对于吸烟是否直接影响AS患者BMD仍有待进一步研究。

2 AS特定危险因素

2.1 红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP） ESR和CRP可反映机体炎症反应程度，已有研究表明，持续性炎症与AS患者BMD降低显著相

关［31］。有研究比较89例AS患者腰椎、股骨颈和全身BMD的差异发现，仅25.8%的患者腰椎和股骨颈BMD正常，而接受全身DXA测量的86例患者中有83.7%全身BMD正常，并指出AS患者骨量丢失主要发生在炎症部位［32］。在AS发展过程中，患者免疫系统异常活化，尤以T细胞改变最为显著，其中辅助性T细胞（Th17）明显升高，调节性T细胞（Treg）呈低水平状态，导致Th17/Treg比值增高，使IL-6、IL-17、TNF-α等炎性因子处于高表达水平，机体长时间处于促炎性反应状态［33］。高表达的炎症因子可直接促进核转录因子-κB受体活化因子配体（RANKL）的表达［34］，OPG/RANKL/RANK信号通路被激活，作用于OC导致骨吸收作用增强，骨形成相应地减少。此外，AS患者体内的炎症因子还可以通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，使骨形成减少，骨丢失增加［35］。

2.2 异常骨代谢指标 骨代谢指标是骨转换过程中产生的一些代谢物，可反映骨代谢变化速率、OC和OB功能、骨转化的频率和速率。研究显示，AS患者骨代谢指标水平明显异常，且与患者疾病活动度密切相关，对检测AS患者发生LBMD具有较高价值［36］。骨代谢指标主要分为3类：钙磷代谢指标、骨形成指标和骨吸收指标。维生素D是钙磷代谢指标之一，既可直接作用于骨细胞，也可通过控制肠道钙磷吸收和肾脏对钙的重吸收直接或间接影响骨矿化，还可以促进OB的分化和矿化［37］。ELOLEMY等［38］研究发现，维生素D缺乏在AS患者中普遍存在，且维生素D缺乏的AS患者腰椎和股骨部位的BMD和Z评分显著降低，同时与活动性疾病、功能受损、影像学严重程度的风险增加有关。最近的研究表明，1，25-二羟基维生素D3［1，25（OH）2D3］可能通过TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，调节AS患者巨噬细胞的极化过程，从而改善疾病对骨的破坏作用［39］。除维生素D外，骨形成标志物水平降低与骨吸收标志物水平升高，也可作为预测AS合并LBMD的危险因素。有研究利用ELISA法测定Ⅰ-型胶原羧基末端肽（CTX-Ⅰ）与骨钙素（BGP）在AS患者中继发OP的变化，结果显示，AS患者BGP明显低于健康对照组，而CTX-Ⅰ显著高于对照组，OP组更明显，提示骨吸收增加与骨形成减少均可能是AS继发OP的机制［40］。一项临床研究显示，血清CTX与LBMD、桥接和桥接联合LBMD的存在显著相关［41］。另有研究报道，与健康者相比，AS组患者血清CTX-Ⅰ、尿脱氧吡啶啉水平明显升高，PTH、BGP水平明显降低，且AS合并OP患者骨代谢指标异常改变较单纯AS患者更为明显［42］，表明较高的骨转换与AS患者低BMD相关。

2.3 异常血尿酸（SUA）水平 SUA水平过低是AS合并LBMD的危险因素。一项回顾性研究显示，SUA水平与AS患者腰椎、股骨粗隆的BMD呈正相关，SUA每降低78 mmol·L-1，发生腰椎和股骨粗隆OT的风险分别升高18%和17%。KANG等［43］将150例AS患者按SUA浓度分为3组（T1：1.8～4.9 mg·dL-1、T2：5.0～6.0 mg·dL-1、T3：6.0～9.1 mg·dL-1），在调整性别、年龄、BMI混杂因素后，结果显示，SUA水平与LBMD独立相关。生理浓度的SUA对骨的保护作用可能与其抗炎和抗氧化特性相关。一项动物实验发现，生理浓度的SUA可抑制关节炎小鼠体内促炎细胞因子、趋化因子和软骨破坏诱导酶的产生，并且这些累积效应还可减少滑膜组织中炎症细胞的浸润，从而防止软骨损伤和骨侵蚀［44］。目前，已有研究表明，氧化应激是OP发生的潜在机制［45］。SUA作为一种强大的内源性抗氧化剂，可单独清除过氧、单独羟基和单线态氧自由基，发挥抗氧化应激的作用，从而抑制OC分化并促进OB活性，保护BMD；其次，尿酸还可以促进人骨髓间充质干细胞（hBMSCs）增殖和成骨分化，同时抑制hBMSCs的成脂分化［46］。所以，当SUA水平低下时，骨质流失的风险也有所增加。

然而，尿酸（UA）在生理病理中具有“双刃剑”特性，生理浓度的SUA具有抗炎、抗氧化作用，当UA水平过高时则成为促氧化剂和促炎激动剂［47］，也可能增加AS合并LBMD风险。一项病例对照研究结果显示，高浓度SUA与OB、Ⅰ型前胶原N端前肽（PⅠNP）等骨形成指标呈负相关，与骨吸收指标β-Ⅰ型胶原C端肽呈正相关，证实高浓度UA对骨质流失的促进作用［48］。研究发现，UA在降解过程中会产生细胞内自由基，并与NADPH氧化酶相互作用增强超氧化物，超氧化物与UA诱导的炎性因子一起刺激OC骨吸收并抑制OB骨形成［49］。此外，在高尿酸血症大鼠中，UA可直接抑制肾近端肾小管中1α-羟化酶的表达，使1，25（OH）2D浓度降低［50］，维生素D不足可诱发甲状旁腺功能亢进症，从而加重骨质流失。

2.4 高AS相关量表评分 AS相关量表是根据患者临床症状、炎症指标、影像学检查、活动能力等方面进行评分，是对AS患者病情评估的重要指标之一，常被纳入AS合并LBMD的危险因素分析。瑞典的一项研究显示，AS患者BMD降低与改良Stoke AS脊柱评分（mSASSS）、Bath强直性脊柱炎计量指数（BASMI）相关［51］，但与Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）、强直性脊柱炎疾病活动度评分（ASDAS）、Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）及Bath强直性脊柱炎患者总体评分（BAS-G）无关。而一项国内临床研究显示，BASFI、ASDAS、mSASSS等是男性AS患者LBMD发生的危险因素［52］。AS相关量表评分与患者病情活动度及炎症指标关系密切，而高疾病活动度、高炎症状态等不利因素对患者BMD均存在负面影响，所以AS相关量表评分常为患者合并LBMD的危险因素。但由于AS相关量表评分均由患者躯体症状感受评分计算而成，其主观色彩较重，干扰因素较多，故其与AS患者BMD的相关性尚存争议。

2.5 脊柱活动度受限 脊柱活动受限增加了AS合并LBMD的患病风险。在AS疾病发展进程中，韧带钙化、新骨形成可导致桥接，从而影响脊柱活动度。既往研究已证实广泛的韧带骨赘形成、脊柱运动受限与OP之间的关联［53］。疾病造成的持续慢性炎症刺激外周关节、肌肉附着点及韧带形成骨赘，使脊柱活动度受限，晚期可发展到像“竹节”一样无法弯曲，脊柱活动受限相应减少了骨骼受到的机械应力刺激。机械应力刺激可通过Wnt、cAMP/PKA/Atf4、OPG/RANKL/RANK等信号轴逐级传递［54］，影响OC及OB的分化、凋亡；还可以提高G蛋白偶联受体、IL-2、干扰素等保护性因子的表达水平，抑制骨吸收，促进骨形成，从而调控骨代谢的正向平衡。AS后期阶段，发生脊柱强直，韧带钙化，将限制脊柱运动功能，脊柱长时间处于静息状态，骨骼受到的应力负荷降低，体内合成脂联素、鸢尾素等相关细胞因子减少，BMP/Smads、OPG/RANK/RANKL、Wnt/β-catenin等信号通路受到的有效刺激也相应减少，骨吸收大于骨形成，导致骨质流失［55］。在一项为期2年的随访研究中，研究者采用QCT检测韧带骨赘与椎体BMD、骨强度的关联，结果显示，韧带骨赘与总椎体强度、小梁强度、皮质强度呈高度负相关［53］，表明AS患者脊柱活动受限对BMD及骨强度的危害。

2.6 髋关节受累 髋关节受累与AS合并LBMD的患病风险增加相关。髋关节受累在AS患者中较常见，发生率为19%～36%，髋关节受累会增加AS疾病活动度评分和功能指数，导致身体整体功能下降，是AS患者致残的主要原因［56］。WANG等［31］纳入504例AS患者与106例性别和年龄匹配的健康志愿者，结果显示，髋关节受累是AS患者骨质流失的危险因素。此外，有研究发现，髋关节受累不仅与AS患者全髋关节的低BMD密切相关，且与股骨颈BMD降低的风险有关，这表明髋关节炎症和由此产生的活动限制可能会加速AS患者BMD的丧失［57］。综上，髋关节受累与低BMD之间的关系，一方面，可以用髋关节的局部炎症来解释；另一方面，对于髋关节受累的AS患者，早期疼痛和晚期髋关节强直会降低患者的活动度，从而进一步加重骨质流失。

2.7 糖皮质激素（GC） GC的使用也可增加AS继发OP的患病风险。韩国的一项多中心、回顾性研究表明，GC的使用与AS患者OP患病率增加和OP性骨折的高风险相关［58］。AS使用GC治疗可以快速缓解疼痛，控制炎症，抗新骨形成，改善患者生活质量［59］；但GC过量对OB、OC和骨细胞均产生不利影响，最终可诱发GC性OP。对于OB，过量的GC会干扰经典的BMP通路并抑制Wnt蛋白的产生，导致间充质干细胞向脂肪细胞而非OB分化［60］，从而抑制骨形成。GC过量对OC的影响主要包括增强OC生成、延长寿命和成熟OC数量来增加RANKL/OPG比率，以及减少OC凋亡，从而促进骨吸收［61］。此外，骨重塑依赖于机械和激素信号传导，过量的GC可以促进骨细胞和OB快速凋亡，破坏骨稳态，促使OP发生［62］。

3 小结与展望

通过对AS合并LBMD的相关文献进行较为全面、深入的总结，本文将AS合并LBMD的危险因素归纳为一般危险因素和AS特定危险因素，主要包括年龄、病程、绝经、性别、BMI、ESR、CRP、异常骨代谢指标、异常SUA浓度、高AS相关量表评分、脊柱活动度受限、髋关节受累和糖皮质激素。上述危险因素作用于AS患者的发生机制复杂，目前尚未能完全阐明，主要与免疫炎症、氧化应激、激素失调、基因及信号通路改变、机械应力刺激等有关。针对以上危险因素，提出重视高危人群筛查、积极治疗原发病、保护关节功能、加强患者自我管理意识等措施是降低AS合并LBMD发生率的必要举措。

AS患者发生OT或OP的影响因素是多元化的，除上述危险因素外，过量饮酒、营养失衡、体力活动、糖尿病、甲状腺功能亢进，及其他影响骨代谢的药物等可能是AS合并LBMD的危险因素；但目前这些因素对AS患者BMD的影响证据尚不充分，机制仍不清楚，故未纳入到本次讨论。未来可在前期研究基础上填补以上空白，开展大样本、多中心的研究，提供更高质量的循证医学证据，以进一步指导临床诊疗。此外，AS合并LBMD的危险因素具有复杂多样性，多种因素交互叠加共同破坏了AS患者骨代谢平衡。然而，当前大多数研究倾向于关注单独危险因素，而忽略了各因素之间的交互作用。未来可进一步深入研究这些因素之间的相互作用机制，探讨多个因素之间的协同效应。目前，AS合并LBMD的早期诊断仍然存在挑战和限制，例如诊断手段的局限性、危险因素作用的复杂性等。因此，为了更准确地预测患者是否会发展为合并LBMD的情况，未来的研究可以着眼于构建全面且有效的AS合并LBMD的临床预测模型，以提供更好的医学指导和个性化治疗选择。

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收稿日期：2024-03-20；修回日期：2024-05-11