中医药干预关节软骨下骨血管新生治疗骨关节炎的研究进展

【摘 要】 骨关节炎是一种普遍的慢性关节疾病，其发病涉及关节软骨退化、炎症反应及血管新生等多重因素。近年来，研究显示关节软骨下骨血管新生在骨关节炎进程中扮演关键角色。特别是在早期阶段，软骨下骨血管生成加速了关节软骨钙化和异常骨形成。相关细胞因子（如缺氧诱导因子1α和血管内皮生长因子），与软骨下骨血管生成紧密相关，能调节这一过程，并抑制异常骨重塑及血管生成。中医药作为传统疗法，通过调整体内气血流通和活血化瘀等机制，对调控关节软骨下骨血管新生具有一定作用。综述近年来中药、针灸等中医治疗手段在骨关节炎中的应用，以及其调控软骨下骨血管生成的机制和临床疗效，旨在为深入理解骨关节炎发病机制及开发更有效的治疗方案提供借鉴和指导。

【关键词】 骨关节炎；血管新生；关节软骨下骨；中医药；研究进展；综述

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种关节软骨退行性炎症疾病，随着我国社会老龄化进程不断加深，其发病率也在不断攀升。据2019年数据显示，我国OA患者已达1.33亿，占国内全因患病数的近10%，且不断增加［1］。探索符合我国当前国情的OA防治方案已成为紧迫任务。OA中晚期患者表现为关节疼痛、僵硬和活动范围减小，最终可能导致关节畸形［2］。处于终末期的患者通常选择关节置换作为终极治疗手段［3］。既往研究证实，早期OA关节软骨下骨环境及软骨内成骨的异常［4］，以及新生血管在软骨下骨的非钙化区生成，加速OA的关节软骨钙化进展和骨赘形成［5］。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）在此过程中发挥至关重要的作用［6］。VEGF是血管生成的标志性调节因子，在成骨细胞和软骨细胞中产生，受到转录激活因子HIF-1α严格调控［7］。在OA早期阶段，破骨细胞分泌大量血小板衍生生长因子BB型（PDGF-BB）诱导血小板衍生生长因子受体-β（PDGFR-β）信号传导，以促进新血管生成［8］。因此，通过调控HIF-1α、VEGF及PDGF-BB等血管生成因子干预血管生成可能是延缓早期OA进展的重要手段。近年来，许多学者运用中医药治疗OA并进行了大量研究，发现中医药能够调控HIF-1α、VEGF、PDGF-BB表达，有效抑制软骨下骨血管生成，起到治疗OA的效果。本文对中医药调控HIF-1α、VEGF、PDGF-BB延缓OA的研究进展进行综述，旨在为OA的诊疗提供新的思路。

1 软骨下骨血管生成是早期OA的重要病理因素

血管生成在维持机体功能和发展上有着重要意义［9］，同时在OA关节软骨下骨异常骨重塑中同样发挥着重大作用［10］，血管生成在关节软骨下骨区的增加与OA的发展和进展密切相关。正常关节软骨营养不依靠血管供给［11］，所以正常关节软骨中并没有血管分布［12］。随着关节软骨的退化和损伤，运输细胞转运功能异常，软骨下骨与软骨下层组织物质交换障碍。软骨下骨区的缺血缺氧状态加重，促使血管生成因子表达增加，从而诱导软骨下骨中血管生成［13］，并阻止关节纤维软骨形成瘢痕，从而加速骨重塑，导致骨性物质向关节软骨损伤部位修复生长［14］。这些新生血管会引起软骨下骨区的血供增加，加速骨质的改变和关节炎症进展。当新生血管穿透骨软骨，达到非钙化软骨层时，会引起软骨细胞病理性肥大和软骨内钙化，进而形成增厚的软骨钙化层及关节软骨的放射层和钙化软骨之间的潮线重合的现象［15］。新生血管的形成使得软骨下骨区的环境发生改变，促进骨重塑过程［16］。血管生成可导致软骨下骨异常增生和钙化，加剧关节病理性改变，例如软骨钙化和骨赘的形成［17］。同时，OA作为全身微炎症特性的关节疾病，诱导关节滑膜中产生促血管生成细胞因子，在一定程度上平衡关节炎症环境，加速OA病理进展［18］。因此，血管生成导致OA关节结构损伤。

2 VEGF、HIF-1α、PDGF-BB等血管生成因子干预OA

HIF-1α、VEGF、PDGF-BB均可在一定程度上调控软骨下血管生成，通过抑制软骨下骨的异常骨重塑和血管生成，延缓软骨损伤、退变，减缓OA进展，但各有所侧重。

HIF-1α参与关节软骨发育和生存［19］，是VEGF的重要调控因子。缺氧环境是软骨下骨血管生成的主要诱导因素之一，也是诱导HIF-1α过表达的主要因素［20］。临床资料显示，缺氧条件下HIF表达增加，OA患者HIF-1α表达上调，HIF-1α水平升高与OA发生有关［21］。在早期OA中，关节内的微炎症状态可诱导HIF-1α集聚，并通过增强关节各组织中VEGF表达，促进关节软骨下骨血管生成［22］。

VEGF是由成骨细胞或肥大软骨细胞分泌的血管生成标志性调节因子，它密切参与早期OA中异常的骨重塑和血管生成［23］，通过与其受体结合，促进内皮细胞增殖和迁移，从而诱导新血管的形成。OA关节软骨中的肥大软骨细胞通过分泌VEGF在骨膜软骨内骨化阶段诱导血管生成细胞、破骨细胞募集，加速修复部位的软骨吸收，并最终通过成骨细胞衍生的VEGF激活破骨细胞形成，进而导致关节软骨完成骨重塑［24］。

巨噬细胞、非再吸收破骨细胞系细胞通过分泌PDGF-BB招募内皮细胞和成骨前体细胞，使血管生成与成骨结合［25］。损伤的软骨下骨中，参与骨重塑的破骨细胞数量激增并释放大量的PDGF-BB，从而激活PDGFR-β信号传导通路，促进软骨下骨中新血管生成［26］。早期OA中，大量的PDGF-BB不仅促进软骨下骨中异常血管生成，而且导致关节软骨结构发生改变，引起关节软骨应力分布不均，使其在机械应力下不能均衡受力，逐渐导致软骨磨损并发生退变［8］。

软骨下骨细胞、血管内皮细胞以及周围细胞之间的相互作用对于血管生成的调控至关重要［27］。细胞间信号传导和细胞外基质重构对于血管生成的过程起到关键性的调节作用［27］。总之，软骨下骨血管生成的调控机制涉及多个信号通路和因素的复杂调节网络，对于维持关节组织的健康和功能至关重要。对这些调控机制的深入了解有助于发展新的治疗策略和药物，从而更好地干预相关疾病。

3 中医药调控软骨下骨血管生成干预OA研究进展

3.1 中药单体 方超［28］实验发现，三七提取物邻酞酸二丁酯可抑制软骨下骨H型血管CD31hiEmcnhi的表达和软骨下骨H型血管增生，减少软骨下骨血管管径、数量及密度，达到抑制OA小鼠中破骨细胞介导的软骨下骨异常血管增生，缓解关节疼痛。MA等［29］实验发现，双氢青蒿素可降低关节软骨VEGF和基质金属蛋白酶-13（MMP-13）的表达，同时通过减少白血病抑制因子降低对硬化蛋白的抑制，从而减弱异常骨重塑和抑制软骨下骨血管生成。LI等［30］实验发现，青蒿琥酯作为一种抗疟疾药物，可下调OA小鼠软骨下骨中VEGF和血管生成素-1表达，抑制软骨下骨CD31hiEmcnhi血管形成，调节RANKL-OPG系统抑制破骨细胞骨吸收，以减少异常的软骨下骨重塑和关节软骨退变。谢平金等［31］实验发现，川芎嗪抑制VEGF、Notch1蛋白表达，改善软骨组织空洞、双重潮线现象，改善软骨基质流失，延缓早期OA进展。XIONG等［32］实验发现，白藜芦醇可抑制VEGF、血管生长素-1表达和CD31hiEmcnhi血管生成，并上调骨保护素和下调RANKL表达，抑制软骨增厚，抑制破骨细胞分化，从而延缓OA进展。WANG等［33］实验发现，甜菜碱可降低VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）表达，抑制人脐静脉内皮细胞的增殖，抑制活性氧产生和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路抑制体外破骨细胞形成，降低小梁模式因子、钙化软骨厚度和增加软骨下骨板厚度，维持OA小鼠软骨下骨微结构。HUANG等［34］实验发现，淫羊藿苷可抑制OA大鼠VEGF和HIF-1α表达，促进成骨细胞增殖分化，抑制破骨细胞。同时，还可激活成骨细胞MAPK信号通路，促进成骨细胞核转录因子Cbfa1表达。

上述研究表明，不同药物（如三七提取物中的邻酞酸二丁酯、双氢青蒿素、青蒿琥酯、川芎嗪、白藜芦醇、甜菜碱、淫羊藿苷等）均可抑制软骨下骨异常血管增生，治疗OA小鼠模型具有潜在效果。这些研究为开发治疗OA新药提供了理论基础。

3.2 中药复方 田雪梅等［35］研究发现，祛寒逐风合剂可抑制VEGF表达，抑制软骨异常血管再生，从而抑制骨重塑，同时还可减轻IL-1β、IL-6、TNF-α表达，减轻关节炎症反应，缓解疼痛，最终达到改善关节症状，防治OA的作用。许炜民［36］实验发现，温经通络汤可抑制OA小鼠关节软骨内的HIF-1α、VEGF、MMP-13表达，从而发挥延缓OA病程的发展、防治OA的作用。梅求安等［37］实验发现，活血膝痹饮联合内热针可降低OA患者血清中MMP-9、VEGF及血清炎性因子生长相关癌基因-1水平，抑制软骨下骨异常血管生成、破骨细胞骨吸收能力和软骨细胞凋亡，达到治疗OA的作用。陈明等［38］研究发现，散瘀止痛汤联合针灸针刺患肢阳陵泉、足三里、膝阳关、内外膝眼等穴位，可显著降低OA患者关节滑液中VEGF和IL-1β水平，抑制软骨下骨异常血管生成，减轻关节炎症，改善膝关节功能障碍，防治OA。潘文俊等［39］实验发现，壮骨伸筋胶囊联合低强度脉冲超声波可降低OA患者IL-1β和VEGF水平，达到防治OA的目的。白永生等［40］研究发现，补肾壮筋汤联合X6j0/zASR2Z6pJPTfnsGSvKbdAWYkUOqnU1pdjss/JQ=温针灸针刺OA患者外膝眼、足三里、阳陵泉等穴位，可下调VEGF、IL-8和TGF-β水平，抑制关节软骨下骨异常血管再生，增强患肢活动能力，有效延缓OA进展。马文等［41］研究发现，祖师麻片联合针灸针刺OA患者患肢膝阳关、内膝眼、犊鼻等穴位，可显著下调血管生成指标VEGF和bFG表达，抑制OA患者关节异常血管新生，同时减轻患者关节炎症，缓解患肢疼痛，减轻患肢僵硬程度，增强患肢活动能力。

上述临床研究表明，中药复方结合传统西药能够有效治疗OA。祛寒逐风合剂、温经通络汤、活血膝痹饮、散瘀止痛汤等中药复方均显示出抑制血管生成因子（如VEGF）表达的能力，从而减少软骨异常血管再生、炎症反应，缓解疼痛，并改善关节功能，延缓OA发展。这些研究为中西医结合治疗OA提供新的思路，有望在临床上推广应用。

3.3 针刺疗法 谢林林等［42］实验发现，温针灸针刺穴位（犊鼻、梁丘、血海）、谢氏点穴（犊鼻、梁丘、血海）及其联合治疗均可下调VEGF水平，抑制OA关节异常血管新生及骨重塑，同时下调关节滑液中TNF-α及MMP-1、MMP-13水平，减轻软骨炎症细胞的浸润，减轻关节炎症、疼痛，增加患肢活动范围，提高生活质量。林如意等［43］研究发现，温针灸针刺内膝眼、外膝眼、阳陵泉、阴陵泉、梁丘等穴位，可下调血管生成指标因子VEGF、Ang-1、成纤维细胞生长因子-2表达，抑制关节软骨中异常血管新生，减轻骨重塑，同时下调MMP-3、血清骨保护素、骨钙素，减轻关节炎症、改善骨代谢，达到提高关节痛阈值，减轻关节软骨及滑膜炎症水平、骨吸收的作用。

中医针刺特定穴位可有效调节血管生成因子（如VEGF）水平，从而抑制关节炎症和异常血管新生，减轻骨重塑，降低关节炎痛，扩大关节活动范围，提升患者的生活质量。这些研究为中医针刺治疗OA提供有益的证据支持。

4 小结与展望

综上，血管生成细胞因子HIF-1α、VEGF、PDGF-BB均可在一定程度上调控软骨下血管生成，抑制软骨下骨的异常骨重塑和血管生成，延缓软骨损伤、退变，减缓OA进展，但各有所侧重和不同。HIF-1α作为VEGF上游调控因子，侧重于通过增强下游VEGF的表达达到促进关节软骨下骨血管生成的作用；VEGF侧重于诱导血管生成细胞、破骨细胞募集，加速修复部位的软骨吸收，并激活破骨细胞，加速完成骨重塑；PDGF-BB侧重于通过激活PDGFR-β信号通路，募集内皮细胞和成骨细胞，使血管生成与成骨结合，同时增加破骨细胞数量，参与骨重塑。

OA属中医学“痹证”“骨痹”范畴，中医药作为OA综合治疗方案的一部分，与西医治疗相结合，起到协同作用。对于某些无法耐受西药治疗或对手术不适应的患者，中医药提供了一种可供选择的治疗途径，满足了患者个性化治疗需求。同时，中医药强调整体调理和预防，通过调整体质、增强体质抵抗力等方法，可以延缓疾病的进展，提高患者的生活质量。但在临床治疗OA过程中并未发现可有效逆转病理进展的方式，这与OA发病机制尚不明确有关。尽管当前许多研究表明，中医药治疗OA具有潜力，但大多数研究仍停留在动物模型或临床小样本研究阶段，缺乏大规模、多中心、高质量、随机对照的临床试验支持。此外，尽管有一些研究探索了中医药干预关节软骨下骨血管新生的可能机制，但关于中医药对血管生成途径的具体影响机制尚不清楚，需要进一步深入的基础研究来阐明。未来应加强在循证医学指导下开展相关大样本、高质量、多中心的研究，加强中医药对OA相关作用机制研究，进一步研究中医药在调节血管生成、抑制骨重塑、减轻关节炎症等方面的作用机制，并充分利用分子生物学和网络药理组学等新兴技术，与当前肠道微生态、铁死亡等相关热点理论相结合，积极探索阐明OA相关的生理病理机制，有助于深刻认识OA，从而寻找逆转OA进程的有效途径。

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收稿日期：2024-03-15；修回日期：2024-05-08