从肾-骨-髓-脑探析绝经后骨质疏松症骨痿的神经机制

【摘 要】 《黄帝内经》“肾主骨生髓，髓充骨养脑”理论提出肾-骨-髓-脑之间在生理特性及病理特点方面内存联系。绝经后骨质疏松症属中医学“骨痿”范畴，病变在骨，病位在肾，梳理国内外相关文献，下丘脑-垂体-性腺轴和肾-骨-髓-脑间在不同层次存在共性，天癸竭、肾精枯，则生髓不足、骨失荣养，与绝经后中枢神经系统及外周神经系统通过对激素水平影响参与骨代谢过程相似，为解读绝经后骨质疏松症骨痿形成的神经机制提供了理论依据。通过初步探讨肾-骨-髓-脑在绝经后骨质疏松症骨痿形成过程的现代生物学理论基础，丰富绝经后骨质疏松症骨痿形成的病因病机，进一步诠释肾-骨-髓-脑理论的科学内涵，为防治绝经后骨质疏松症提供新的研究思路。

【关键词】 绝经后骨质疏松症；肾-骨-髓-脑；骨痿；神经机制

绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteopor-osis，PMOP）是由于机体衰老、绝经后雌激素水平下降引发骨骼内稳态失衡，表现出骨量丢失、骨骼微结构的破坏等特征，从而易发骨折的全身性骨骼疾病［1］。PMOP骨痿为肾虚髓亏，而髓能充于骨和脑，说明骨与脑能够通过髓进行联系。有研究发现，神经细胞和骨细胞表达的受体上有大量由骨骼组织和神经调节的神经递质、神经肽、神经营养因子和神经元引导因子附着［2-6］，表明神经系统对PMOP的调节作用和肾-骨-髓-脑之间联系有相通之处，《黄帝内经》依据五行理论提出的肾骨髓脑一体论也提示四者存在紧密联系。因此，本文基于“肾主骨生髓，髓充骨养脑”，从肾-骨-髓-脑角度，结合下丘脑-垂体-性腺轴探析PMOP骨痿形成的神经机制，对其中西医认识进行初步整理与探究。

1 肾-骨-髓-脑与肾虚骨痿的关系

1.1 肾-骨-髓-脑的生理功能 肾-骨-髓-脑理论源于《黄帝内经》，曰：“肾者……精之处也……其充在骨。”“肾生骨髓，在体为骨。”“骨者，髓之府。”“泣涕者脑也……髓者，骨之充也……志者骨之主也……夫涕之与泣者，譬如人之兄弟。”“精成而生脑髓。”“诸髓者皆属于脑。”“五谷之精液，和合而为膏者，内渗于骨空，补益脑髓。”分别从肾精生髓、肾精充骨、骨髓养脑、脑髓化骨多层面解释肾精维持骨分化形成和脑部的正常生理功能。《素问·上古天真论篇》曰：“女子七岁，肾气盛……四七，筋骨坚……丈夫八岁，肾气实……四八，筋骨隆盛……。”表明肾在人体生长发育中起重要作用，青壮年筋骨坚劲皆因肾气强盛，中老年筋缩骨枯皆因肾衰气减。《灵兰秘典论》曰：“肾者，作强之官。”也印证肾决定骨骼强弱及筋节灵活与否。在现代组织胚胎学中解释肾与骨的发育同源，认为肾与骨起于中胚层分化，间接说明两者存在相关性［7］。“人始生，先成精，精成而脑髓生。”即脑髓因肾精濡润滋养而生，脑髓起于颈后枕骨上注头顶，髓足则“骨内髓足则骨强”，才能化生充足气血坚实骨骼，由此看，肾、骨和脑赖以维系的中间物质为髓液［8］。另外，中医经脉理论中也反映了肾-骨-髓-脑的相互联系：“肾足少阴之脉……络膀胱”“督脉者……上额交巅，上入络脑……阳脉之海”“头为诸阳之会”“膀胱足太阳之脉……从颠入络脑”，肾经、膀胱经与督脉相通，督脉是肾、脑和骨间运转的重要通道，才能将气血循环传输于肾-骨-髓-脑之间［9］。

1.2 肾-骨-髓-脑的病理特点 《黄帝内经》曰：“肾气热，……骨枯而髓减，发为骨痿。”“精伤则骨酸痿厥。”“肾者水也，而生于骨，肾不生则髓不能满，故寒甚至骨也。”《脾胃论》曰：“肾者……今水不能胜火则骨枯而髓虚……发为骨痿。”《圣济总录》曰：“盖骨属于肾，肾虚损，则髓竭骨枯……所以骨痿，肌肤损削而形羸瘦也。”《医林改错》曰：“……所以小儿无记性者，脑髓未满；高年无记性者，脑髓渐空。”即肾虚致骨髓乏源，则髓空骨软。肾气弱，骨骼的程序性发育因先天之精不足无法支撑所需的不断充养条件而有所萎缩；肾精亏虚，骨髓生化无源则骨枯、骨痿；因诸髓通于脑，肾亏则髓减，而后髓海失济，论证了肾-骨-髓-脑异常病变时相互牵连［10］。另命门之火根于肾精，肾精化先天之精及后天水谷之精以温养天癸。随年龄增长，命门火衰，“女子七七天癸竭”，肾虚精亏则癸水枯竭，无法推动肾气上循肾经、膀胱经及督脉灌养脑髓，又骨失濡养则发骨痿，也恰论证了肾与神经间存在一定联系。由是，肾虚骨痿是PMOP的关键病机，肾虚是其发病之本，骨痿是其发病表现。

由此可知，肾-骨-髓-脑分析PMOP肾虚骨痿形成的中医理论依据在于“肾主骨生髓，髓充骨汇脑”，其内涵是对下丘脑-垂体-性腺轴及脑神经对骨骼代谢综合调控功能的本质体现，强调将肾-骨-脑-髓从生理到病理上相互有机联系，并与中医理论中的整体观相呼应。

2 PMOP骨代谢失衡的神经调控机制

雌激素为PMOP重要发病因素之一，正常生理功能下雌激素可通过多种方式包括促骨髓间充质干细胞成骨分化、促成骨细胞增殖、抑制破骨细胞数量等参与骨代谢，这都需要经过雌激素受体发挥骨形成-骨吸收耦联的调控功能［11］。雌激素受体则广泛分布在神经、内分泌系统中。骨骼是神经系统作用的靶器官之一，其代谢活动主要由外周神经系统中交感神经支配，也可被内分泌影响，内分泌又可受控于中枢神经系统。近年来研究证实，PMOP骨代谢可受中枢神经系统或外周神经系统调控影响中老年女性骨骼稳态［12-13］。

2.1 中枢神经系统对PMOP的骨量调节 在中枢神经系统中，下丘脑是人体调节内脏活动和组织生长的高级调节中枢，它可通过调节垂体中的生长激素、促甲状腺素、促卵泡刺激素、催产素或促肾上腺皮质素分泌，与性腺轴、甲状腺轴或肾上腺轴间沟通，释放影响骨骼生长和代谢的神经肽和单胺类神经递质调控成骨、破骨细胞功能和活性［13-16］。垂体分泌的生长激素还可以被肾脏转化为作用于成骨细胞和骨细胞的胰岛素样因子，从而增加胶原和硫酸软骨素的合成和沉积，即中医的“肾主骨生髓”［17］。在人体内侧基底下丘脑内，雌激素受体α高度富集在下丘脑核团中弓状核和腹内、外侧区域，弓状核作为下丘脑中与垂体联系的最重要成分，又是最重要的神经内分泌中枢，能够合成大量与骨组织细胞生长代谢相关的神经递质和神经肽类物质，通过中枢神经系统传递到骨骼系统发挥作用［18-20］。下丘脑中其他核团如室旁核、视上核、腹内侧核和背内侧核及其相应表达的神经元也能协调骨代谢［21］。

2.2 外周神经参与调节PMOP骨代谢稳态 除中枢神经调节外，还需要与外周交感神经系统、副交感神经系统和感觉神经系统紧密联系，共同协调骨量代谢。交感神经主要释放去甲肾上腺素，其在交感神经进行神经活动时有相应受体，且广泛存在于成骨、破骨细胞的细胞膜上。绝经后女性的骨量丢失除了与雌激素水平下降有关以外，交感神经或其受体活动异常也可影响骨稳态调节。骨骼中丰富的交感肾上腺素能神经元表达酪氨酸羟化酶并促进去甲肾上腺素的合成［22］。交感神经通过瘦素5-羟色胺（5-HT）、神经肽Y（NPY）等作用于β2-肾上腺素能受体，使其激活阻碍成骨分化；或通过骨形成蛋白（BMP）信号通路促进成骨细胞分化；也可通过cAMP/蛋白激酶α信号通路增强骨形态发生蛋白信号通路，从而加速成骨细胞分化。交感神经系统可通过β2-肾上腺素能受体增加外周血单个核细胞的核转录因子-κB受体活化因子配体（RANKL）/骨保护素（OPG）比值，促进其向破骨细胞分化，增加骨吸收［23］。副交感神经则作用于乙酰胆碱受体，通过含有乙酰胆碱和神经肽血管活性肠肽（VIP）的胆碱能神经元传递信号也可支配骨骼代谢。感觉神经在骨骼生物学中也发挥着作用，感觉神经支配的原肌球蛋白受体激酶A、神经生长因子和信号素3A等神经肽类物质均可对骨量调控产生影响［22］。

2.3 PMOP肾-骨-髓-脑系统与神经调控关系的探索 肾脏作为一个重要的内分泌器官，可通过调节体内钙磷代谢、1α羟化酶，或分泌BMP-7、促红细胞生成素等，或参与调节OPG、硬骨素水平，多方式f96fd1e4add6b61c9ccc6bdcae7b0e6b多渠道影响骨骼的生成构建及功能维持［24-25］。骨骼中的骨髓间充质干细胞参与骨骼分化生长的过程也是“肾精化髓生骨”的现代医学解释［26-28］。此外，神经系统对骨骼内稳态的骨形成-骨吸收耦联机制调控与肾-骨-髓-脑功能网络中“髓-脑”控骨有本质联系。PMOP发病是通过“脑-髓”影响中枢及外周神经系统和骨组织中相关因子如NPY、5-HT、VIP、P物质（SP）、降钙素基因相关肽等神经肽的信号传导，抑制成骨细胞活性从而妨碍骨形成，导致骨量和强度的损失［6，29］。骨内代谢稳态的维持依赖大脑精细的神经环路信号调控，如前脑到下丘脑的γ-氨基丁酸（GABA）能神经回路可用于调节慢性应激诱导的骨质流失；大脑内终纹床核-腹内侧下丘脑神经环路可通过向下传递信号至孤立束核和外周交感神经系统中的Vglut2神经元调节应激诱导的骨质流失；脑内穹窿下器官通过到室旁核的GABAergic神经元投射可调节甲状旁腺激素水平影响骨量和骨代谢［30-31］。这些能够通过脑内神经元刺激骨内细胞代谢调控骨量代谢的发现正说明PMOP肾-骨-髓-脑的科学性。

3 基于肾-骨-髓-脑对PMOP的中医防治研究

肾虚为骨痿之本，《素问·阴阳应象大论篇》曰：“形不足者，温之以气。精不足者，补之以味。”《难经》曰：“损其肾者益其精。”提示骨痿应从肾论治，补肾益髓以壮骨。古代补肾益髓经方对骨痿治疗要义可大致分为4个方面：滋阴补阳之药如补骨脂、熟地黄等行和煦之法阴阳兼补，血肉之品如鹿茸、和车等温督脉，加人参、黄芪、当归等温通上下调理气血，辅以燥烈之品如附子通经隧［32］。另现代研究发现，补肾法可通过肾-脑-靶腺轴调节激素、神经肽等物质在防治PMOP中起作用。其中，淫羊藿中黄酮类化合物与补骨脂、骨碎补中类雌激素化合物通过雌激素受体介导机制、PI3K-AKT、Wnt/β-catenin、BMP/Smads等信号通路介导机制调节雌激素受体介导骨形成-骨吸收耦联［33-35］。青娥丸、二至丸对骨微结构、骨生物力学的改善也是通过发挥类雌激素样作用［36-37］。补肾壮骨方通过调节雌激素水平改善骨密度与调节下丘脑-垂体-性腺轴相关［38］。左归丸可通过调节下丘脑神经肽SP及NK-1的表达或调控下丘脑神经肽及食欲素参与骨稳态调节，右归丸也是通过调节NPY、VIP改善PMOP［39-40］。此外，中医传统疗法如针刺、灸疗、穴位贴敷、传统功法（八段锦、五禽戏等）均可通过经络循行在不同程度上缓解PMOP的症状，改善骨代谢［41］。其中，针刺的作用与交感神经受刺激后反应有共通性［42］；针刺中穴位埋线治疗原理与神经调节有关［43］。

4 小 结

综上，肾虚骨痿为PMOP之要，肾-骨-髓-脑则是其在神经-内分泌-靶腺轴-骨功能网络发生病变时关键体现的级联反应轴。从肾-骨-髓-脑解析“肾主骨生髓，髓充骨养脑”理论，以神经-内分泌-性腺轴-骨功能网络为切入点，结合中西医的认识，印证肾骨髓脑一体论的科学性，进一步探析PMOP肾虚骨痿与现代医学发病机制的本质联系。以肾-骨-髓-脑深入研究PMOP，有利于中西医的融合联系，提高现代医学对剖析中医奥妙研究手段利用，也能从多层面挖掘PMOP研究的潜在靶点，有助于为整体观为防治PMOP提供更多的现代医学论据。

参考文献

［1］ HSU WH，HSU WB，FAN CH，et al.Predicting osteoporosis with body compositions in postmenopausal women：a non-invasive Method［J］.J Orthop Surg Res，2021，16（1）：215-222.

［2］ ELEFTERIOU F.Impact of the autonomic nervous system on the skeleton［J］.Physiol Rev，2018，98（3）：1083-1112.

［3］ CLÉZARDIN P，COLEMAN R，PUPPO M，et al.Bone metastasis：mechanisms，therapies，and biomarkers［J］.Physiol Rev，2021，101（3）：797-855.

［4］ ZHANG Z，HAO Z，XIAN C，et al.Neuro-bone tissue engineering：multiple potential translational strategies between nerve and bone［J］.Acta Biomater，2022，153（1）：1-12.

［5］ WAN Q，QIN W，MA Y，et al.Crosstalk between bone and nerves within bone［J］.Adv Sci，2021，8（7）：1-24.

［6］ LV X，GAO F，LI TP，et al.Skeleton interoception regulates bone and fat metabolism through hypothalamic neuroendocrine NPY［J］.ELife，2021，1（10）：1-23.

［7］ 邹仲之，李继承.组织学与胚胎学［M］.8版.北京：人民卫生出版社，2016：220，232.

［8］ 高巳东，邓洋洋，王重一，等.“肾-骨-髓-脑”相关性及临床意义［J］.实用中医内科杂志，2022，36（6）：44-47.

［9］ 许云腾，李西海.从肾-脑-骨轴初探绝经后骨质疏松骨内稳态失衡的机制［J］.中华中医药杂志，2020，35（10）：4797-4800.

［10］ 招文华，任辉，沈耿杨，等.基于肾脑相关理论探讨海马-HPOA对绝经后骨质疏松症的调控作用［J］.中国骨质疏松杂志，2018，24（2）：264-269.

［11］ FISCHER V，HAFFNER-LUNTZER M.Interaction between bone and immune cells：implications for postmenopausal osteoporosis［J］.Semin Cell Dev Biol，2022，123（1）：14-21.

［12］ 陆鹏程，刘波，金圣杰，等.下丘脑：运动改善骨代谢的关键控制器［J］.中国组织工程研究，2022，26（32）：5201-5208.

［13］ 李淑桢，李长兴，代冬芳.下丘脑与绝经后骨质疏松症的潜在关系［J］.中国骨质疏松杂志，2021，27（10）：1512-1515.

［14］ 张萌萌.雌激素与雌激素受体骨代谢调节作用［J］.中国骨质疏松杂志，2019，25（5）：704-708.

［15］ ATHONVARANGKUL D，WYSOLMERSKI JJ.Crosstalk within a Brain-breast-bone axis regulates mineral and skeletal metabolism during Lactation［J］.Front Physiol，2023，16（14）：1-14.

［16］ 张平，章雨帆，徐晶晶，等.垂体激素和激素替代治疗对骨代谢调控的研究进展［J］.中国骨质疏松杂志，2021，27（10）：1503-1507.

［17］ YUNXIANG X，XUEQIN L，HAOLAN L，et al.Brain neural effects of the "tonifying kidney and benefiting marrow" method in the treatment of osteoporosis［J］.J Tradit Chin Med，2019，39（6）：902-909.

［18］ OHLSSON C，ENGDAHL C，BÖRJESSON AE，et al.Estrogen receptor-α expression in neuronal cells affects bone mass［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2012，109（3）：983-988.

［19］ 刘锡仪，刘浩宇.骨质疏松及其骨量变化与弓状核的关系［J］.生理学报，2013，65（5）：525-532.

［20］ FARMAN HH，WINDAHL SH，WESTBERG L，et al.Female mice lacking estrogen receptor-α in hypothalamic proopiomelanocortin（POMC）neurons display enhanced estrogenic response on cortical bone mass［J］.Endocrinology，2016，157（8）：3242-3252.

［21］ SHARAN K，YADAV VK.Hypothalamic control of bone metabolism［J］.Best Pract Res Clinl Endocrinol Metab，2014，28（5）：713-723.

［22］ XU J，ZHANG Z，ZHAO J，et al.Interaction between the nervous and skeletal Systems［J］.Front Cell Dev Biol，2022，30（10）：1-9.

［23］ ZHANG W，LIU Y，XU J，et al.The role of sympathetic nerves in osteoporosis：a narrative review［J］.Biomedicines，2022，11（1）：33-42.

［24］ 薛纯纯，刘爽，陈林，等.从肾脏调控骨的物质基础阐释“肾主骨”的科学内涵［J］.中华中医药杂志，2022，37（3）：1574-1578.

［25］ 谢院生，魏凯，尹智炜.用现代医学诠释中医“肾主骨”的科学内涵［J］.中国中西医结合肾病杂志，2016，17（6）：471-474.

［26］ 蔡毅，赵继荣，陈文，等.基于“肾主骨生髓”理论综述骨髓间充质干细胞与绝经后骨质疏松的关

系［J］.中国骨质疏松杂志，2021，27（11）：1666-1670.

［27］ 张海凤，韩一旦，许云腾，等.从“髓充骨”理论初探干细胞归巢改善绝经后骨质疏松症骨代谢紊乱的机制［J］.风湿病与关节炎，2024，13（4）：50-53，71.

［28］ 王晓宁，许云腾，韩一旦，等.从肾藏精主骨探析绝经后骨质疏松症骨髓间充质干细胞成骨-成脂分化失衡的机制［J］.中华中医药杂志，2021，36（6）：3449-3452.

［29］ LIU X，LIU H，XIONG Y，et al.Postmenopausal osteoporosis is associated with the regulation of SP，CGRP，VIPtSEPgoJlR04zxbZM8/3iww==，

and NPY［J］.Biomed Pharmacother，2018，104（1）：742-750.

［30］ YANG F，LIU Y，CHEN S，et al.A GABAergic neural circuit in the ventromedial hypothalamus mediates chronic stress-induced bone loss［J］.J Clin Invest，2020，130（12）：6539-6554.

［31］ ZHANG L，LIU N，SHAO J，et al.Bidirectional control of parathyroid hormone and bone mass by subfornical organ［J］.Neuron，2023，111（12）：1914-1932.

［32］ 刘时觉.略论肾骨髓脑的同病共治［J］.上海中医药杂志，1996，30（5）：10-12.

［33］ 王杰，邹德宝，李琰，等.基于网络药理学结合实验验证探究骨碎补防治绝经后骨质疏松症的作用机

制［J］.湖南中医药大学学报，2022，42（9）：1476-1484.

［34］ 周大标，吴冰心，汪松林，等.基于网络药理学研究牛膝-补骨脂治疗绝经后骨质疏松症的作用机制［J］.巴楚医学，2022，5（3）：75-81.

［35］ 蒋俊，毛国庆.生信分析肾阳虚型绝经后骨质疏松症分子机制及淫羊藿的靶向治疗机制［J］.医学信息，2023，36（4）：21-26.

［36］ 姜宜妮，梁健，刘江源，等.基于OPG/RANKL信号轴探讨二至丸治疗绝经后骨质疏松的作用机制［J］.世界中医药，2022，17（1）：92-97.

［37］ 孙坤坤，韩学超，孙娜，等.青娥丸治疗绝经后骨质疏松症的作用机制［J］.中国骨质疏松杂志，2022，28（5）：776-780.

［38］ 黎汉文，刘锋，杜嫦燕.补肾壮骨方治疗绝经后骨质疏松症疗效观察［J］.内蒙古中医药，2011，30（22）：31-32.

［39］ 杨锋，杨利学，李小群，等.左归丸、右归丸对去卵巢骨质疏松大鼠神经肽CGRP、SP、VIP、NPY的影响［J］.中国骨质疏松杂志，2016，22（6）：761-765.

［40］ 叶素敏，谭峰，刘飞祥，等.左归丸对去卵巢大鼠下丘脑Orexin及其受体mRNA表达的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2019，25（18）：9-15.

［41］ 王洁，冯胤斐，颜春鲁，等.绝经后骨质疏松症中医药治疗研究进展［J］.甘肃医药，2023，42（2）：102-105.

［42］ 胡恩睿.脊段督脉与交感神经针刺治疗研究进展［J］.按摩与康复医学，2023，14（8）：74-78.

［43］ 刘鸿源.穴位埋线干预绝经后骨质疏松症患者全脑BOLD-fMRI的研究［D］.广州：广州中医药大学，2020.

收稿日期：2024-03-26；修回日期：2024-05-11