LSM、PNI、Mayo评分对PBC相关肝硬化的预测价值

[摘" "要]" "目的：探讨肝脏弹性硬度（liver stiffness measurements， LSM）、预后营养指数（prognostic nutritional index， PNI）、Mayo评分在原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis， PBC）相关肝硬化中的预测价值。方法：收集2019年1月—2022年8月在南通大学附属南通第三医院住院诊治的239例PBC患者的临床资料，其中胆管炎组123例，肝硬化组116例。计算PNI、Mayo评分，采用多因素Logistic回归模型分析影响PBC患者病情进展的危险因素，ROC曲线评估其预测效能。结果：肝硬化组患者的碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）、总胆汁酸（total bile acid， TBA）、肌酐（creatinine， Cr）、IgM、抗gp210抗体阳性率、LSM、Mayo评分均高于胆管炎组（均P＜0.05）；肝硬化组的PNI低于胆管炎组（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，LSM、IgM、抗gp210抗体、PNI、Mayo评分是影响PBC患者肝硬化进程的独立危险因素（P＜0.05）。Pearson相关性分析结果显示，LSM与Mayo评分呈正相关（r=0.224， P＜0.001），PNI与Mayo评分呈负相关（r=-0.759， P＜0.001）。LSM、PNI、Mayo评分的AUC分别为0.776、0.839、0.818，三者联合预测模型的AUC为0.914。结论：LSM、PNI、Mayo评分对PBC相关肝硬化有较好的预测价值，三者联合预测价值更高。

[关键词]" "原发性胆汁性胆管炎；肝硬化；肝脏弹性硬度；预后营养指数；Mayo评分

[中图分类号]" "R657.4+5" " " " " " " "[文献标志码]" "A" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）02-0131-05

The predictive value of LSM， PNI and Mayo scores in PBC-related liver cirrhosis*

ZHANG Xiaofang**， XU Haifeng***， ZHANG Ying" " " " （Department of Hepatology， Affiliated Nantong Third Hospital of Nantong University， Jiangsu 226006）

[Abstract]" "Objective： To investigate the predictive value of liver stiffness measurements（LSM）， prognostic nutritional index（PNI）， and Mayo score in primary biliary cholangitis（PBC）-related liver cirrhosis. Methods： The clinical data of 239 patients with PBC who were treated in Affiliated Nantong Third Hospital of Nantong University from January 2019 to August 2022 were collected， including 123 cases in the cholangitis group and 116 cases in the cirrhosis group. PNI and Mayo score were calculated. Multivariate Logistic regression model was used to analyze the risk factors affecting the disease progression of PBC patients， and the ROC curve was used to evaluate its predictive performance. Results： Alkaline phosphatase（ALP）， total bile acid（TBA）， creatinine（Cr）， IgM， the positive rate of anti-gp210 antibody， LSM， and Mayo scores in the group of liver cirrhosis in PBC patients were higher than those in the cholangitis group（all Plt;0.05）; the PNI in the liver cirrhosis group was lower than that in the cholangitis group（Plt;0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that LSM， IgM， anti-gp210， PNI， and Mayo score were independent risk factors affecting the progression of liver cirrhosis in PBC patients（Plt;0.05）. The results of Pearson correlation analysis showed that LSM was positively correlated with Mayo score（r=0.224， Plt;0.001）， and PNI was negatively correlated with Mayo score（r=-0.759， Plt;0.001）. The AUC of LSM， PNI， and Mayo score were 0.776， 0.839， and 0.818， respectively. And the AUC of the combined prediction model was 0.914. Conclusion： LSM， PNI， and Mayo score have good predictive value for PBC-related liver cirrhosis， and the combination of LSM， PNI， and Mayo score has higher predictive value.

[Key words]" "primary biliary cholangitis; liver cirrhosis; liver stiffness measurements; prognostic nutritional index; Mayo score

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis， PBC）是一种以高度特异性的血清抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody， AMA）和非化脓性破坏性小胆管炎为特征的慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病，多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒[1]。PBC的治疗首选熊去氧胆酸，主要目的是减轻肝内胆汁淤积，防治肝纤维化进展并避免发展至肝病终末期，肝移植是PBC终末期患者最有效的治疗手段[2-3]。有研究[4]显示，约40%的PBC患者在10年内发展至肝硬化，导致终末期肝病及肝癌的发生风险提高，因此准确评估预测PBC疾病进展尤其重要。肝活检是目前评估PBC肝纤维化严重程度的金标准，但其通常受到有创性、存在出血风险、观察者间差异等限制，尚不作为常规检测手段。瞬时弹性成像技术已普遍应用于临床，肝脏弹性硬度（liver stiffness measurements， LSM）值可准确评估慢性肝病患者的肝纤维化程度[5]，但用于评估PBC肝纤维化程度的报道相对较少。预后营养指数（prognostic nutritional index， PNI）是根据患者营养和免疫状况得出的评分系统，研究[6]发现PNI与多种癌症的预后密切相关，但与PBC疾病严重程度相关性分析较少。Mayo评分作为经典PBC预后评分系统，其较高的预后评分效能已得到验证[7]。本文回顾性分析239例PBC患者的临床资料，旨在探讨LSM、PNI、Mayo评分在预测PBC相关肝硬化中的临床应用价值。

1" "对象与方法

1.1" "研究对象" "收集2019年1月—2022年8月在南通大学附属南通第三医院收治的PBC患者的临床资料。纳入标准：满足以下3条中的2条者。（1）存在胆汁淤积的生物化学证据[主要是碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）和谷氨酰转肽酶（glutamyl transpeptidase， GGT）升高]，且影像学检查排除肝外或肝内大胆管梗阻；（2）抗线粒体抗体M2亚型（anti-mitochondrial antibody-M2， AMA-M2）阳性，或其他PBC特异性自身抗体（抗gp210抗体、抗sp100抗体）阳性；（3）组织学上有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的证据[1]。排除标准：（1）合并自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病及药物性肝损伤者；（2）合并肝豆状核变性等肝脏遗传性、代谢性疾病者；（3）有恶性肿瘤史或其他终末期疾病者；（4）孕产妇。肝硬化诊断符合《肝硬化诊治指南（2019年版）》[8]。共纳入PBC患者239例，其中男43例，女196例；年龄22～87岁，平均（58.86±12.04）岁；根据是否有肝硬化分为胆管炎组123例和肝硬化组116例。

1.2" "观察指标

1.2.1" "一般信息" "记录患者的年龄、性别，收集患者入院24 h内血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、免疫全套、自免肝抗原谱等指标，包括WBC计数、淋巴细胞（lymphocyte， LYM）计数、PLT计数，白蛋白（albumin， ALB）、ALT、AST、总胆红素（total bilirubin， TBiL）、总胆汁酸（total bile acid， TBA）、GGT、ALP、血清肌酐（creatinine， Cr）、凝血酶原时间（prothrombin time， PT）、国际标准化比值（International normalized ratio， INR）、IgG、IgM、AMA-M2、抗gp210抗体、抗sp100抗体等；腹部B超有无腹水（否=0，是=1）。PNI=血清白蛋白（g/L）+5×外周血LYM总数（×109/L）[6]；Mayo评分=0.039×年龄+0.871×ln[TBiL（mg/dL）]-2.53×ln[ALB（g/dL）]+2.38×ln[PT（s）]+0.859×是否出现腹水（是=1，否=0）[7]。

1.2.2" "LSM检测" "采用瞬时弹性扫描仪进行LSM检测，仪器型号为Echosens FibroScan502检测仪，测量精度：±0.5 kPa，M号探头。患者取仰卧位，右臂上抬置头部以充分暴露肋间隙，检测区域为右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间隙，连续检测，要求成功检测10次，且成功率gt;60%，检测偏差值低于中位值的30%，取中位数值作为瞬时弹性扫描仪的最终测定值（单位是kPa）。

1.3" "统计学方法" "应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料使用Kolmogorov-Smirnov检验分析数据是否符合正态分布，符合正态分布的以■±s表示，组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的以M（P25， P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数及百分比表示，组间比较采用χ2检验。采用Pearson检验进行相关性评估。应用Logistic回归模型向前逐步法纳入变量，构建联合预测模型，采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估联合预测模型的校准度。预测效能的评估采用ROC曲线，AUC＞0.7为有临床应用价值，＞0.9为临床应用价值较高。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2" "结" " " 果

2.1" "胆管炎组和肝硬化组的临床特征及相关血清学指标比较" "两组性别、GGT、IgG、抗AMA-M2、抗sp100阳性率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；肝硬化组的年龄、TBiL、ALP、TBA、Cr、PT、INR、IgM、抗gp210抗体阳性率、LSM、Mayo评分均高于胆管炎组（均P＜0.05）；肝硬化组中的WBC、LYM、PLT、ALB、PNI均低于胆管炎组（均P＜0.05），见表1。

2.2" "影响PBC患者相关肝硬化进程的危险因素分析" "将表1中两组患者相比差异有统计学意义的参数纳入单因素回归分析，由于PNI、Mayo评分是通过部分单一指标计算所得，为减少回归分析效能的重合，需删除这二者评分系统内的单一指标，并将各评分系统整体纳入分析。将其中有统计学意义的单因素回归指标进一步进行多因素回归分析，使用向前逐步法分析得出IgM、抗gp210抗体、LSM、PNI、Mayo评分是影响PBC患者肝硬化进程的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

2.3" "LSM、PNI与Mayo评分的相关性分析" "LSM、PNI分别与Mayo评分行Pearson相关性分析，结果显示，LSM与Mayo评分呈正相关（r=0.224， P＜0.001），PNI与Mayo评分呈负相关（r=-0.759， P＜0.001）。

2.4" "联合预测模型判断PBC患者肝硬化进程的效能分析" "分别绘制IgM、抗gp210抗体、LSM、PNI、Mayo评分单项预测及联合预测模型判断PBC患者肝硬化进程的ROC曲线；IgM、抗gp210抗体的AUC＜0.7，预测效能不佳；LSM、PNI、Mayo评分的AUC分别为0.776、0.839、0.818，三者联合预测模型的AUC为0.914，且联合预测模型有较好的区分度。三者联合预测价值最佳，与LSM比较（Z=3.708， P＜0.001），与Mayo评分比较（Z=2.769， P=0.003），与PNI比较（Z=2.216， P=0.013）。LSM、PNI联合Mayo评分预测模型为：logit（P）=1.313-0.192×（PNI）+0.323×（LSM）+0.335×（Mayo评分），见表3、图1。

2.5" "联合预测模型的校准度评价" "Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示，LSM、PNI联合Mayo评分预测模型的校准度较好（ χ2=10.169， P=0.253）。

3" "讨" " " 论

PBC病因和发病机制尚未完全阐明，可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关。病理学特点是非化脓性破坏性小胆管炎。血生物化学指标特点是血清ALP、GGT升高，免疫学特点是AMA阳性、血清IgM升高。熊去氧胆酸是PBC首选一线治疗药物，但有20%～30%应答不完全，最终发展至肝硬化、肝衰竭，肝移植是PBC终末期唯一有效的治疗手段[9-11]。因此早期准确评估PBC患者疾病严重程度，有利于选择更优治疗方案，提高患者生存质量。

抗gp210抗体是PBC特异性抗核抗体，由遗传基因调控及细菌感染诱导产生，在单独诊断PBC中具有高特异性、低敏感性特点，是AMA阴性PBC的重要辅助诊断标志[12]；研究[13]表明，抗gp210阳性PBC患者的肝损伤更为严重，是PBC患者预后不佳的监测指标。本研究发现PBC肝硬化组患者的抗gp210抗体阳性率高于胆管炎组，抗gp210抗体是PBC进展至肝硬化阶段的独立危险因素，故抗gp210抗体阳性多提示预后不佳。

IgM具有激活补体、凝集和免疫调理作用，出现在初次体液免疫应答的最早阶段。PBC是一种慢性自身免疫性疾病，IgM升高是PBC典型的血清学特征，研究[14-15]表明基线IgM水平对于预测熊去氧胆酸应答具有重要价值，基线IgM水平较高的PBC患者，治疗中应密切监测IgM水平，如持续异常应及时联合二线药物治疗，基线IgM水平可作为临床长期预后的预测性生物标志物。本研究中PBC肝硬化组患者IgM水平高于胆管炎组，高水平的IgM是PBC进展至肝硬化阶段的独立危险因素，因此高水平的IgM多提示预后不佳，治疗过程中需动态监测IgM水平。

瞬时弹性成像技术可以准确评估肝纤维化程度，已证实LSM在诊断PBC患者的肝纤维化分期中具有较好诊断效能[16-17]。本研究中PBC肝硬化组的LSM明显高于胆管炎组，高水平的LSM是PBC进展至肝硬化阶段的独立危险因素。ROC曲线的AUC达0.776，LSM＞15.95 kPa时，提示PBC发展至肝硬化阶段，敏感性65.0%，特异性81.2%。PBC治疗过程中可密切监测LSM，动态评估患者肝纤维化程度。

PNI是基于患者营养和免疫状态得出的评分系统，血清ALB及外周血LYM这两个参数在临床工作中简单易得，能很好地评估患者的营养状态，已有研究[18-19]表明其与多种肿瘤、慢性病（慢性肾功能不全）等疾病的预后密切相关，但用于评估PBC病情极少。本研究结果提示，PBC肝硬化组患者PNI明显低于胆管炎组，低水平的PNI是PBC进展至肝硬化阶段的独立危险因素。ROC曲线的AUC为0.839，PNI＜42.68时，提示PBC发展至肝硬化阶段，敏感性74.0%，特异性83.9%。

Mayo评分是目前临床用于评估PBC患者病情和预后的有效指标，Mayo评分高提示PBC患者病情严重、预后不良[20]。本研究发现PBC肝硬化组Mayo评分高于胆管炎组，高水平的Mayo评分是PBC进展至肝硬化阶段的独立危险因素。ROC曲线的AUC为0.818，Mayo评分＞5.37时，提示PBC发展至肝硬化阶段，敏感性82.0%，特异性72.3%。PBC治疗过程中应动态评估Mayo评分，为治疗方案及时调整提供可靠的临床依据。Pearson相关性分析结果显示，LSM与Mayo评分呈正相关（r=0.224， P＜0.001），PNI与Mayo评分呈负相关（r=-0.759， P＜0.001）。三者联合应用临床价值更高，ROC曲线AUC达到0.914，联合预测模型有较好的区分度和校准度。

综上所述，LSM、PNI、Mayo评分与PBC肝硬化密切相关，PNI水平越低，LSM、Mayo评分越高，提示预后不佳。但本研究是单中心回顾性研究，其结论需经前瞻性、多中心的临床研究进一步验证，且动态观察LSM、PNI、Mayo评分，其临床应用价值会更高。

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[收稿日期] 2022-12-20