多模态超声特征预测Luminal亚型浸润性导管癌的临床应用

摘要：目的 "探讨基于多模态超声特征预测Luminal 亚型浸润性导管癌（IDC）的临床价值。方法 "选取内蒙古自治区人民医院2021年6月～2023年12月病理证实为Luminal 型的IDC患者85例，其中Luminal A（LA）型38例，Luminal B（LB）型47例。比较两组病灶常规超声、弹性成像及超声造影特征的差异；将差异有统计学意义的特征进行单、多因素逻辑回归分析，并建立逻辑回归模型；绘制ROC曲线分析其预测LB型IDC的诊断效能。结果 "与LA组相比，LB组病灶最大直径、富血供型占比、病灶内部最大杨氏模量（Emax）、瘤周平均杨氏模量（Emean shell-2.0）、最大杨氏模量（Emax shell-2.0）、造影灌注缺损占比、峰值强度（PI）、AUC、平均渡越时间均较大；始增时间（AT）、瘤周高回声晕占比较小，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。多因素回归分析显示：AT、瘤周高回声晕为预测LB型的独立保护因素，PI、灌注缺损、Emax shell-2.0为预测LB型的独立危险因素。构建预测LB型IDC的逻辑回归模型：Logit（P）=-9.868-2.004×瘤周高回声晕+2.896×灌注缺损-0.399×AT+0.379×PI +0.030×Emax shell-2.0。ROC曲线分析显示，逻辑回归模型诊断效能最高，曲线下面积为0.945，敏感度、特异度分别为89.4%、89.5%。结论 "不同Luminal亚型IDC的多模态超声特征具有一定的差异性，基于多模态超声特征所建立的逻辑回归模型在预测Luminal亚型中具有应用价值，能够为各亚型IDC的个体化诊疗提供重要参考依据。

关键词：多模态超声；浸润性导管癌；分子分型

The clinical application of multimodal ultrasound features in predicting Luminal subtype invasive ductal carcinoma

GAO Huimin1， 2， WANG Yumin2， LIU Heyang1， 2

1Graduate School of Baotou Medical College， Baotou 014040， China; 2Department of Ultrasound Medicine， Inner Mongolia Autonomous Region People's Hospital， Hohhot 010017， China

Abstract： Objective To investigate the clinical value of predicting Luminal subtype invasive ductal carcinoma （IDC） based on multimodal ultrasound features. Methods Eighty-five patients with Luminal IDC diagnosed by pathology from June 2021 to December 2023 in Inner Mongolia Autonomous Region People's Hospital were selected， including 38 cases in the Luminal A （LA） group and 47 cases in the Luminal B （LB） group. Differences in conventional ultrasound， elastography and contrast-enhanced ultrasound characteristics of the lesions in the two groups were compared; characteristic parameters with statistically significant differences were subjected to single and multifactorial logistic regression analyses with the LB type， and a logistic regression model was established; and the diagnostic efficacy in predicting the LB type of IDC was analyzed by plotting the ROC curves. Results Compared with the LA group， the LB group had a larger maximum diameter of the lesion， percentage of blood‑rich type， maximum Young's modulus inside the lesion （Emax）， average peritumour Young's modulus

（Emean shell-2.0）， maximum Young's modulus （Emax shell-2.0）， percentage of contrast perfusion defect， peak intensity （PI）， area under the curve （AUC）， and mean transit time ; arrival time （AT） and percentage of peritumoural hyperechoic halo were smaller， and all the differences were statistically significant （Plt;0.05）. "Multifactorial regression analysis showed that AT and peritumoural hyperechoic halo were independent protective factors for the prediction of LB， and PI， perfusion defect and Emax shell-2.0 were independent risk factors for the prediction of LB. A logistic regression model was constructed to predict LB-type IDC： Logit（P）=-9.868-2.004×peritumoural hyperechoic halo +2.896×perfusion defect-0.399×AT+0.379×PI +0.030×Emax shell-2.0. ROC curve analysis showed that the logistic regression model had the highest diagnostic efficacy， with an area under the curve of 0.945 with a sensitivity and specificity of 89.4% and 89.5%， respectively. Conclusion The multimodal ultrasound characteristics of different IDC subtypes have certain differences， and the logistic regression model based on multimodal ultrasound characteristics has value in predicting Luminal subtypes， which can provide an important reference for individualised diagnosis and treatment of IDC of different subtypes.

Keywords： multimodal ultrasound; invasive ductal carcinoma; molecular staging

乳腺癌是女性肿瘤相关死亡的主要原因之一，目前发病率位于肿瘤之首［1］，浸润性乳腺癌（IDC）是最常见的乳腺癌类型。乳腺超声检查是乳腺癌筛查的一种优选手段［2］。IDC超声表现与其不同分子分型存在一定的关系，不同病理参数的表达情况与IDC治疗方式的选择及预后密切相关［3］。多数学者［3， 4］在研究分型时往往分为Luminal型组、非Luminal型组或三阴型组、非三阴型组，对于Luminal A（LA）、Luminal B（LB）型间的差异研究甚少。此外部分学者在探究分子分型与超声特征的相关性时多为对单一超声技术参数的研究，导致研究所得的结果各有不同［5， 6］；部分研究未对有差异的参数作进一步分析［7， 8］。本研究旨在探讨Luminal亚型IDC超声特征间的差异，并通过分析基于多模态超声特征的Logistic回归模型预测LB型IDC的临床价值，从而为临床无创评估IDC的分子亚型提供影像学依据。

1 "资料与方法

1.1 "一般资料

选取2021年6月～2023年12月我院经手术或者穿刺病理确诊为Luminal型浸润性导管癌乳腺癌患者85例，单侧单发病灶，年龄29～87（55.26±12.35）岁，其中LA型38例，LB型47例。纳入标准：术前未进行任何治疗；病灶为肿块形成性病变；术前均行乳腺多模态超声检查且图像质量满意；无其他器官癌性病史；穿刺、术后病理资料完整。排除标准：检查不完善；图像质量差；无病理结果者。本研究通过医院医学伦理委员会审批（审批号：202409407L），患者均签署知情同意书。

1.2 "仪器与方法

1.2.1 "免疫组化检查方法 " 全部入选标本使用石蜡包埋处理成厚度为4 μm的切片，使用免疫组织化学及原位杂交染色机判定雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2、以及细胞核增值抗原表达情况。并依据免疫组织化学检测结果，将纳入病灶分为：LA型、LB型。

1.2.2 "乳腺超声检查方法 " 患者取仰卧位，将双侧乳腺区、腋下区充分暴露，使用迈瑞Resona 9彩色多普勒超声诊断仪，L11-3U探头，频率5.6～10.0 MHz，配备实时组织弹性成像及超声造影分析软件。

二维超声：观察病灶的位置、内部回声、边界、形态、后方回声情况，测量病灶最大长径切面然后行彩色血流显像，测量血流阻力指数（RI）。采用Alder半定量法［9］进行分级分析血流分级，将0～1级纳入乏血供组，2～3级纳入富血供组。

弹性成像：切换至弹性成像模式，嘱患者平静呼吸，用探头轻触肿块，探头方向与皮肤垂直，调节取样框大小，待调整至肿块面积1倍左右时，肿块调至取样框中心位置，用双幅实时观察、冰冻图像，剪切波弹性成像（SWE）模式下双屏显示二维图像及SWE图像并勾画病灶并调节Shell范围，自动勾画瘤周2 mm组织，测得病灶内部平均杨氏模量（Emean）、最大杨氏模量（Emax）及瘤周2 mm平均杨氏模量（Emean shell-2.0）、最大杨氏模量（Emax shell-2.0）。

超声造影：造影剂采用Sone Vue（Bracco）。在二维最大切面下切换至超声造影模式，将配制好的4.8 mL造影剂混悬液经肘正中静脉团注，后快速注入5.0 mL生理盐水冲管，随即存储3 min造影图像。观察造影图像，判断病灶内及周边强化模式、造影后病灶范围、病灶内部灌注情况，开启QLAB软件，避开病灶滋养血管及无增强区，选取病灶增强范围内近病灶边缘强化程度较高的2处感兴趣区域及病灶外正常腺体组织内1处感兴趣区域，获得病灶内造影剂时间-强度曲线，拟合曲线后获取超声造影参数：超声造影剂到达时间（AT）、达峰时间（TTP）、峰值强度（PI）、上升支斜率（AS）、峰值减半时间（DT/2）、平均渡越时间（MTT）、曲线下面积（AUC）。每个病灶取2处感兴趣区相应参数的平均值，所有图像采集及分析均由具有5年以上超声造影检查经验的超声医师完成。

1.3 "统计学分析

采用SPSS20.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。应用多因素Logistic回归分析探寻LB型IDC的独立影响因素并建立预测模型；绘制ROC曲线分析其诊断效能。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 "结果

2.1 "LA、LB型患者临床资料比较

LA、LB型患者发病年龄、月经初潮年龄、BI-RADS分级、绝经情况、腋窝淋巴结转移情况及病灶位置的差异无统计学意义（Pgt;0.05）。

2.2 "LA、LB型患者常规超声检查结果比较

LA、LB组间癌灶最大径、瘤周高回声晕、血流分级差异有统计学意义（Plt;0.05，表1、图1），其中LB型癌灶最大径较大、血流分级较高，LA型瘤周较易出现高回声晕；两组间血流RI、纵横比、微钙化灶、后方回声特征差异无统计学意义（Pgt;0.05）。

2.3 "LA、LB型患者SWE检查结果比较

LA、LB组间SWE测得Emax、Emean shell-2.0、Emax shell-2.0差异均有统计学意义（Plt;0.05，表2、图2），其中LB组病灶Emax、Emean shell-2.0、Emax shell-2.0均较高；两组间病灶内部Emean差异无统计学意义（Pgt;0.05）。

2.4 "LA、LB型患者超声造影结果比较

LA、LB组间病灶内灌注缺损的差异有统计学意义（Plt;0.05），其中LB组更易出现灌注缺损征象；定量分析两组AT、PI、AUC、MTT的差异有统计学意义（Plt;0.05，表3、图3），其中LB组AT较小、PI、AUC、MTT较大；两组增强方式、增强后病灶范围、TTP、AS、DT/2、DS差异均无统计学意义（Pgt;0.05）。

2.5 "多因素Logistic回归分析

对差异有统计学意义的超声特征使用单因素和多因素Logistic回归分析筛选预测LB型IDC的特征，结果显示AT、高回声晕为预测LB型的独立保护因素；PI、灌注缺损、Emax shell-2.0为预测LB型的独立危险因素。以独立预测因素建立Logistic回归模型：Logit（P）=-9.868-2.004×高回声晕+2.896×灌注缺损-0.399×AT+0.379×PI+0.030×Emax shell-2.0（表4）。

2.6 "ROC曲线分析

ROC曲线分析显示，瘤周无明显高回声晕、病灶富血供、病灶内部有灌注缺损、Emax shell-2.0≥124.48 kPa、AT≥11.90 s、PI≥26.66 dB、AUC≥2083.95 dBs，预测LB型IDC的AUC分别为0.706、0.717、0.738、0.737、0.759、0.837、0.812；基于多模态超声特征的Logistic回归模型预测LB型IDC的AUC最高（0.945），敏感度、特异度分别为89.4%、89.5%（表5、图4）。

3 "讨论

乳腺癌在分子水平存在异质性，基因表达模式具有多样化［10］，不同分子分型肿瘤的生物学行为有所差异［11］，造成其影像学表现、疗效反应及预后多样化［12］。其中LA型肿瘤分化较好，增殖活性低并且对新辅助内分泌反应良好；LB型肿瘤中部分具有较高的组织学分级和增殖指数［13］，对新辅助内分泌反应不佳，需在术后辅以化疗［14］。区分不同Luminal亚型在临床诊疗及预后分析方面有一定临床意义。本研究以IDC的常规超声成像为基础，探究包括弹性成像、超声造影的多模态超声特征与IDC不同Luminal亚型之间的影像学差异，并应用Logistic回归分析建立基于多模态超声特征的预测模型，旨在无创地区分不同Luminal亚型的IDC，为临床诊疗提供更有价值的超声影像信息。

本研究中LA型瘤周出现高回声晕的频率更高，与既往关于高回声晕预测LA型乳腺癌的研究［15］一致。也有研究表明瘤周的高回声晕可提示癌灶的侵袭性较低［16］。高回声晕是主要成分为脂肪组织、少量癌细胞和纤维间质相互混杂所形成复杂结构的超声表现，其由癌细胞向周围组织浸润生长所致［17］，显示了LA型的低侵袭性特点。

本研究中Luminal型IDC的SWE参数Emax shell-2.0大于Emax，典型者可表现为病灶周围的“硬环征”，这一表现与既往研究［18］相似，其可能由于癌灶内部纤维结缔组织增生，向外延伸到细胞外基质，从而限制癌细胞的继续浸润，癌周硬度增加［19］。本研究中两组间SWE的差异有统计学意义（Plt;0.05），其中LB组Emax、Emax shell-2.0、Emean shell-2.0较LA组大，与既往研究［18， 20］相似。这可能是因为LB型病灶Ki-67表达较高，癌细胞增殖快，癌灶内部血管生长缓慢导致内部组织细胞缺氧，肿瘤内微血管密度减少，从而通过重塑细胞外基质和增加胶原含量使得硬度增大［21］。

肿瘤新生微血管对IDC生长和转移至关重要，不同分子分型的IDC新生血管密度有所不同。造影剂可以显示肿瘤局部微灌注，能够弥补彩色多普勒难以显示细小血管的局限性，间接反映乳腺癌相关免疫组织化学分子的表达情况［22］。本研究表明LB组与LA组相比，病灶最大直径较大且血供较丰富，富血供型及造影灌注缺损占比较高，PI、AUC、MTT较高，AT值较小，与既往研究［23-26］结果类似。这是因为LB组瘤体Ki-67表达较高，Ki-67表达水平与肿瘤细胞增殖及血管形成密切相关，其指数越高，肿瘤增殖速度越快，侵袭越强［27］。而超声造影能够以PI、AUC等定量参数上鉴别两型间细微的癌灶微循环血流量及灌注量的差异，从而区分不同分子分型。这除了与LB组内Ki-67的高表达有关，还与其内部分癌灶HER-2表达有关。HER-2表达与血管内皮生长因子的高表达呈正相关，而血管内皮生长因子又可促进肿瘤新生血管生成［28］，故LB组病灶内部新生血管生成较多，新生血管从瘤体周边向内部延伸，随着新生血管的数目增多，癌灶侵袭新生血管形成动静脉瘘，造影剂随之快速进入病灶，使AT提前［29］。血管内皮生长因子的表达也可以刺激新生血管由瘤周向心性生长，且周边区表达明显高于中心区，故肿瘤内部微血管的生长速度落后于周边［30］；同时由于Ki-67的高表达，病灶相对较大，LB组病灶增殖较快，肿瘤内部组织出现缺血性改变［25］从而出现组织液化、坏死，使造影微泡无法进入形成灌注缺损区［31］。

基于LB型高侵袭性的特点，与LA型间超声特征差异显著。为进一步提高诊断效能，本研究对LA、LB组间差异有统计学意义的特征进行单因素及多因素Logistic回归分析，结果显示AT、高回声晕为预测LB型的独立保护因素；PI、灌注缺损、Emax shell-2.0为预测LB型的独立危险因素。基于上述独立预测因素建立了Logistic回归模型，该模型的曲线下面积高于单个独立预测因素，且敏感度、特异度分别为89.4%、89.5%，说明该模型对判定LB型IDC的准确性较好。本研究涵盖当下检查过程中常用的超声手段，以二维特征为基础，应用SWE技术，超声造影技术对病灶进行多方面分析。利用多种超声技术定量提取IDC病灶内部及周边的特征，建立单一超声特征预测模型，并进一步建立多因素回归联合模型。本研究也存在一定的局限性：本研究仅对IDC的不同Luminal亚型进行对比，尚未探寻IDC中4种分子分型各组间的差异。未来将通过扩大IDC样本量，进一步对不同分子亚型病理组织学分级、淋巴结转移情况与超声特征间的相关性进行研究。

综上所述，LB型IDC的超声特征与其较高侵袭性相关，不同Luminal亚型IDC的多模态超声特征存在差异。基于多模态超声特征的回归模型不仅提升了Luminal亚型的预测能力，而且通过超声截断值对不同病患的个体化治疗提供指导价值。

参考文献：

［1］ " Sung H， Ferlay J， Siegel RL， et al. Global cancer statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin， 2021， 71（3）： 209-49.

［2］ " "中华医学会外科学分会乳腺外科学组. 中国浸润性乳腺癌诊治临床实践指南（2022版）［J］. 中国实用外科杂志， 2022， 42（2）： 121-7.

［3］ " "安 蕾， 李丽霞， 孙 "芳， 等. 浸润性乳腺癌的多模态影像学特征与分子分型的相关性［J］. 滨州医学院学报， 2022， 45（1）： 51-7.

［4］ " "孙 "静， 马千清， 沈春云， 等. 多模态超声结合免疫组化参数构建列线图预测乳腺癌分子分型相关预后［J］. 中国超声医学杂志， 2024， 40（6）： 632-6.

［5］ " "王 "楠， 庞坤坤， 张飞雪， 等. 乳腺浸润性导管癌5种分子亚型临床及超声特征［J］. 中国现代普通外科进展， 2024， 27（3）： 204-8.

［6］ " "赵玉哲， 吴天琦， 赵怡然， 等. 老年乳腺癌超声影像特征与分子分型的相关性研究［J］. 实用老年医学， 2024， 38（2）： 166-70.

［7］ " "廖春旭， 张慧娟， 张丽娟， 等. T1期乳腺癌多模态超声影像特征与分子分型相关性研究［J］. 医学影像学杂志， 2024， 34（2）： 52-6.

［8］ " "阚光娟， 傅晓凤， 杨 "晶， 等. 年轻乳腺癌不同分子亚型的超声多模态特征［J］. 医学影像学杂志， 2023， 33（12）： 2220-3.

［9］ " "Adler DD， Carson PL， Rubin JM， et al. Doppler ultrasound color flow imaging in the study of breast cancer： preliminary findings［J］. Ultrasound Med Biol， 1990， 16（6）： 553-9.

［10］ "Zhang XM. Molecular classification of breast cancer： relevance and challenges［J］. Arch Pathol Lab Med， 2023， 147（1）： 46-51.

［11］ Jackson HW， Fischer JR， Zanotelli VRT， et al. The single‑cell pathology landscape of breast cancer［J］. Nature， 2020， 578（7796）： 615-20.

［12］ Zhao F， Cai CJ， Liu MH， et al. Identification of the lymph node metastasis-related automated breast volume scanning features for predicting axillary lymph node tumor burden of invasive breast cancer via a clinical prediction model［J］. Front Endocrinol， 2022， 13： 881761.

［13］ Ades F， Zardavas D， Bozovic-Spasojevic I， et al. Luminal B breast cancer： molecular characterization， clinical management， and future perspectives［J］. J Clin Oncol， 2014， 32（25）： 2794-803.

［14］ "中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组. 基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（2022版）［J］. 中国癌症防治杂志， 2022， 14（4）： 346-62.

［15］ Tamaki K， Sasano H， Ishida T， et al. The correlation between ultrasonographic findings and pathologic features in breast disorders［J］. Jpn J Clin Oncol， 2010， 40（10）： 905-12.

［16］ "毛羡仪， 梁伟翔， 蒋殿虎， 等. 乳腺癌高回声晕超声特征与ER、PR表达水平的相关性分析［J］. 医学影像学杂志， 2020， 30（6）： 1001-4， 1013.

［17］ Chung WS， Chen SC， Ko TM， et al. An integrative clinical model for the prediction of pathological complete response in patients with operable stage II and stage III triple‑negative breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy［J］. Cancers， 2022， 14（17）： 4170.

［18］ "崔亚云. 声触诊弹性成像技术诊断乳腺癌及其分子分型的价值研究［D］. 合肥： 安徽医科大学， 2023.

［19］ Skerl K， Vinnicombe S， Thomson K， et al. Anisotropy of solid breast lesions in 2D shear wave elastography is an indicator of malignancy［J］. Acad Radiol， 2016， 23（1）： 53-61.

［20］ "贾美红， 李海康， 薛继平， 等. 乳腺癌剪切波弹性模量最大值与其免疫组化相关性研究［J］. 中华超声影像学杂志， 2018， 27（6）： 510-4.

［21］ Yoo J， Seo BK， Park EK， et al. Tumor stiffness measured by shear wave elastography correlates with tumor hypoxia as well as histologic biomarkers in breast cancer［J］. Cancer Imaging， 2020， 20（1）： 85.

［22］ Wang M， Feng HL， Liu YQ， et al. Angiogenesis research in mouse mammary cancer based on contrast‑enhanced ultrasonography： exploratory study［J］. Acad Radiol， 2018， 25（7）： 889-97.

［23］ Wen BJ， Kong WT， Zhang YD， et al. Association between contrast-enhanced ultrasound characteristics and molecular subtypes of breast cancer［J］. J Ultrasound Med， 2022， 41（8）： 2019-31.

［24］ "唐恩红， 杨少玲， 王凤翎， 等. 分子亚型乳腺癌的超声特征对照研究［J］. 中国超声医学杂志， 2022， 38（1）： 22-5.

［25］ Liang XY， Li ZY， Zhang L， et al. Application of contrast-enhanced ultrasound in the differential diagnosis of different molecular subtypes of breast cancer［J］. Ultrason Imaging， 2020， 42（6）： 261-70.

［26］ "余小琴， 郭 "亮， 王俊芳， 等. 小乳腺癌超声征象与其分子亚型的相关性研究［J］. 医学影像学杂志， 2023， 33（12）： 2224-7.

［27］ "王玉敏， 梁丹艳， 王 "芳， 等. 基于超声造影参数的Logistic回归模型预测浸润性乳腺癌Ki-67表达水平的临床价值［J］. 临床超声医学杂志， 2023， 25（11）： 905-9.

［28］ Shin I. HER2 signaling in breast cancer［J］. Adv Exp Med Biol， 2021， 1187： 53-79.

［29］ Wang CY， Wei W， Santiago L， et al. Can imaging kinetic parameters of dynamic contrast‑enhanced magnetic resonance imaging be valuable in predicting clinicopathological prognostic factors of invasive breast cancer？［J］. Acta Radiol， 2018， 59（7）： 813-21.

［30］ "康 "佳， 吴 "桐， 张 "蕾， 等. 不同分子分型乳腺癌的多模态超声特征和临床病理对照研究［J］. 中华超声影像学杂志， 2020， 29（4）： 330-6.

［31］ "苏荃利， 李玲玲， 邓芸霞， 等. 超声造影定性特征和VueBox定量参数评估乳腺癌分子分型的应用价值［J］. 中华超声影像学杂志， 2023， 32（5）： 399-405.

（编辑：郎 "朗）