基于亢害承制理论探讨巨噬细胞极化在肾纤维化中的作用

[摘要]肾纤维化是慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）的主要病理学基础，炎症反应是肾纤维化发生发展的重要环节。作为机体炎症反应的重要调节细胞，巨噬细胞可根据机体微环境的改变而极化为不同表型，参与CKD肾纤维化的发展过程。亢害承制是认识疾病发生发展和转归、指导辨证施治的重要中医基础理论之一。CKD巨噬细胞极化的发生机制高度契合“承者失制，亢者为害”的过程。本文拟从亢害承制的理论内涵、CKD的中西医发病机制、CKD的中西医结合治疗等方面阐述巨噬细胞极化在肾纤维化中的作用，提出应用“承而制之，平亢除害”法治疗CKD。采用补益脾肾以固本，扶正治本以复承制；辅以化痰祛湿、活血化瘀、祛浊解毒等平亢除害，通过调控巨噬细胞极化改善肾脏炎症反应。

[关键词]亢害承制；巨噬细胞极化；炎症反应；慢性肾脏病；肾纤维化

[中图分类号]R277.5[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.027

慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）是在各种病因作用下引起的肾脏结构或功能受损的慢性疾病，病程一般超过3个月。CKD控制欠佳易于疾病后期发展为终末期肾病。据2023年流行病学研究显示，中国成人CKD患病率为8.2%，是威胁人类健康的重要疾病之一[1]。肾纤维化是导致CKD高患病率和高死亡率的主要病理学基础[2]。研究证实巨噬细胞作为多功能免疫细胞，可极化成M1/M2型参与炎症反应和组织修复，进而调节肾脏内环境稳态，在CKD肾纤维化发展过程中发挥重要作用[3]。

亢害承制理论最早见于《黄帝内经素问》，是中医学理论的重要组成部分[4]。历代医家结合实践不断完善该理论，认为其与人体病理生理现象密切相关，多将其用于指导人们认识疾病的发生发展和转归及辨证施治。亢害承制理论揭示的制化规律与巨噬细胞极化动态平衡在CKD中的作用具有内在一致性。本文以此展开叙述，将巨噬细胞极化在CKD发展中的作用机制与亢害承制理论相结合，为中西医结合防治CKD提供新思路。

1亢害承制理论内涵

亢害承制理论为中医学核心思想之一，其精髓在于阐述阴阳五行间生克制化、相辅相成的微妙平衡，揭示自然界与人体内部诸种因素间相互制约、相互转化的规律。《素问·六微旨大论》中记载：“亢则害，承乃制，制则生化，外列盛衰，害则败乱，生化大病。”此语揭示亢害承制理论之核心，即机体内部及外部环境需维持动态平衡，否则易致病害。唐代王冰将亢害承制寓于五运六气之中，揭示自然界五运六气相互制化、生化不竭的平衡状态[5]。《医经溯洄集》[6]中指出亢害承制是机体造化之枢纽，即“亢而自制”是机体自我协调维持“自相平”状态，六气不亢，精气血津液充沛，运行调畅，脏腑协调统一；反之，“亢而无制”是病发之态，败乱之气横行，四肢百骸未充，脏腑不能运转如常，需以汤剂、针石、导引等法制亢除害，复承制化。裘沛然总结提出“机体的自我调控”观点，认为机体本身具有自我调节、控制、修复和防御功能，即机体存在一种生化与制约抗衡的自稳调控系统，唯有亢害承制，和谐调达，方可精气充盛，抵御外邪入侵[7]。由此可见，“承制”贯穿机体协调稳态始终，亢而自制，生化不竭，而亢而无制，则生化败乱。

2基于巨噬细胞极化探讨CKD的发病机制

巨噬细胞具有较强的异质性和可塑性。组织受损后，在不同影响因子的驱动下，其可分化为典型活化的M1型及选择性活化的M2型巨噬细胞，二者在肾纤维化发展过程中扮演不同的角色[8]。巨噬细胞极化失衡是CKD肾纤维化发展的重要机制之一[9]。M1型巨噬细胞的活化可诱导早期炎症损伤[10]。肾脏受损后，巨噬细胞被γ干扰素、肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、脂多糖等激活为M1型巨噬细胞，并分泌诱导型一氧化氮合酶以及TNF-α、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6等促炎性细胞因子，提高组织杀伤活性，发挥促进炎症反应、清除病原微生物及增强机体免疫监视等作用[11-12]。M1型巨噬细胞还能分泌基质金属蛋白酶-9诱导肾纤维化，通过促进骨桥蛋白的裂解，募集巨噬细胞并通过β-连环蛋白信号通路诱导肾小管上皮细胞发生上皮间质转化[13]。活化的M2型巨噬细胞可促进肾脏组织的修复和重塑，但也可加剧组织纤维化。IL-4、IL-13等可刺激M2型巨噬细胞的激活，释放IL-10、IL-4、转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）以及促血管生成因子等减轻炎症反应，促进组织修复[14]。M2型巨噬细胞活化后产生IL-10和TGF-β，进而产生大量细胞外基质堆积于肾脏组织中，导致肾纤维化的发生[15]。在生理环境下，M1、M2型巨噬细胞活化数量相对可控，机体能够在抗炎、促炎和免疫调节中保持平衡；而在病理环境下，过多的巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化，M2型巨噬细胞向肌成纤维细胞转化，加剧肾纤维化。综上，M1、M2型巨噬细胞的动态平衡对维持机体微环境稳态、延缓肾纤维化的发生发展具有重要作用。

3亢害承制理论与巨噬细胞极化在CKD发展间的病机联系

亢害承制理论与巨噬细胞极化在CKD发展间的病机联系是中医与现代医学在肾脏疾病研究中的交融点。根据临床表现的不同，传统中医学将CKD归于“水肿”“虚劳”“癃闭”等范畴[16]。众多历代和现代医家认为，CKD的主要病机为脾肾亏虚，瘀湿毒壅[17]。脾肾亏虚，承制失常，是为发病之本；瘀湿毒壅，亢而为害，是为发病之标。

从脏腑理论视角审视，“脾肾为五脏之根本”，肾主藏精，主生长发育生殖与脏腑气化，且精血同源，可充养脏腑；肾主纳气，能够保持呼吸深度；肾主水，具有津液疏布和排泄作用，维持体内水液代谢正常运行。脾主运化，运化水谷水液以灌四傍，与肾共司水液代谢。先天后天滋养，承制正常，故而脏腑通利，气血调达，能够抵御外邪，承而制之，维持机体正常活动。“水病无不由脾肾虚所为”[18]。若肾脏亏虚，命门火衰不足以暖土，脾阳不振生化无源，脾虚运化失常，先后天不能互相滋养，亏虚日久，承制失常，水液运行不畅，停聚体内形成病理产物，脾亦不能升清，浊气不能下降，肾衰愈重。同时，中医经络理论认为，肾脏丰富的血管结构与肾络具有相似性，络脉承载人体气血津液，沟通脏腑内外。久病耗伤正气，邪陷入里，损伤肾络，气血津液运行受阻，停滞形成瘀血、痰湿、浊毒等病理产物，加剧肾络癥积，促使肾病恶化，故而邪亢为害[19]。

故而，脾肾失调，邪亢为害，实为CKD之核心病机。在CKD肾纤维化中，M1/M2型巨噬细胞稳态失调，巨噬细胞M1型过度极化，加剧促炎因子积聚，加重肾脏组织微环境炎症反应；或向肌成纤维细胞转化，细胞外基质大量积累，最终促使组织纤维化。这一病理过程与湿、瘀、毒邪阻于肾络，气血津液运化失常相契合，即“承制失常，亢而为害”[20]。

4基于亢害承制理论和巨噬细胞极化探讨CKD的防治

基于亢害承制理论，调控巨噬细胞极化防治CKD治则可概括为“承而制之，平亢除害”。《景岳全书》指出“水肿证以精血皆化为水，多属虚败，治宜温脾补肾，此正法也”[21]。故对于CKD患者应注意补益脾肾以固本，扶正治本以复承制。但若兼有瘀血、痰湿、浊毒等，辨证论治，予以化痰祛湿、活血化瘀、祛浊解毒等平亢除害。

4.1补益脾肾，扶正治本，以复承制

CKD患者多见脾肾亏虚，承制失常，故治疗首重补益脾肾，此是固本培元的关键。通过补益脾肾，以恢复其承制功能，维持水液代谢与气血生化正常。如肾痿复方是依据中医辨证论治原则治疗CKD的经典处方，具有补肾活血、扶正驱邪、承制亢害的作用。该方可减少巨噬细胞募集，抑制TNF-α、IL-1β等的表达，通过下调Toll样受体4（toll-likereceptor4，TLR4）/核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）信号通路促进巨噬细胞向M2型极化，进而调节肾脏内环境，减轻肾脏组织炎症和纤维化[22]。黄芪具有健脾益气、利水消肿、生津养血等功效。作为补益药之上品，其有效成分黄芪甲苷能有效降低TNF-α、IL-1β等促炎因子的水平，提高IL-4等免疫抑制因子的水平，减少巨噬细胞募集，调控巨噬细胞向M2型极化，减弱炎症反应，发挥其健脾益气、利水消肿之功[23-24]。红景天具有健脾益气、活血化瘀等作用，其提取物可抑制IL-12和诱导型一氧化氮合酶的表达，抑制M1型巨噬细胞极化，发挥抗炎作用，进而改善肾损伤[25]。红景天苷能通过抑制NF-κB信号通路，下调TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎因子的产生，促进M2型巨噬细胞极化发挥抗炎作用[26]。附子具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛等功效，其可通过减少单侧输尿管梗阻、肾脏巨噬细胞浸润及M1型巨噬细胞极化改善肾纤维化[27]。

4.2化痰祛湿、活血化瘀、祛浊解毒，平亢除害

基于亢害承制理论，化痰祛qCAXFMBdaELF298Hl35cO9Xi4T5pGvt2X6/wZelqRTA=湿、活血化瘀、祛浊解毒之法旨在平抑亢盛之邪，消除病理性产物，以达“承而制之”之效。固本泻浊汤具有补益脾肾、祛湿除毒的作用，使机体能够亢而自制，脏腑协调统一。Liu等[28]研究发现，固本泻浊汤可通过抑制M1型巨噬细胞表面标志物的表达，抑制炎症反应，抑制巨噬细胞向M1型极化，从而改善肾纤维化。活血解毒化瘀方具有活血化瘀、解毒扶正的作用，通过抑制巨噬细胞向肌成纤维细胞转化缓解大鼠肾纤维化[29]。当归具有补血活血、调经止痛等作用，有效提取物紫花前胡醇当归酯通过阻断IL-1β、IL-6和诱导型一氧化氮合酶的表达，从而抑制巨噬细胞极化，改善炎症反应[30]。姜黄具有活血行气、通经止痛的作用。研究发现，姜黄提取成分姜黄素可通过调控TLR4/NF-κB信号通路，下调TNF-α、IL-6等多种炎症因子的表达水平，抑制巨噬细胞向M1型极化，调节炎症反应，减轻纤维化程度[31]。天花粉具有清热泻火、消肿排脓等作用，药物提取成分天花粉凝集素通过抑制Notch信号通路增加M2型巨噬细胞活化，从而改善肾功能[32]。白茅根具有凉血止血、清热通淋、利湿退黄等作用，通过抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路，抑制巨噬细胞向M2型极化，从而改善肾纤维化[33]。夏枯草具有清肝泻火、散结消肿等作用，其提取药物成分木犀草素可降低M1型巨噬细胞表面标志物CD86的表达水平，抑制M1型促炎介质的释放，促进M2型巨噬细胞标志物CD206的表达，增加M2型巨噬细胞相关抗炎因子释放，通过调节M1/M2型巨噬细胞极化抑制炎症[34]。由此可见，活血药、利水药和清热药等有效成分均可通过调控巨噬细胞极化改善肾纤维化，延缓CKD进展，这充分体现了亢害承制理论在防治CKD中的指导意义。医者在扶正治本的同时，应灵活运用化痰祛湿、活血化瘀、祛浊解毒之法，以达“平亢除害”之效，恢复机体承制功能，提高治疗效果。

5讨论

肾纤维化是诸多终末期CKD的重要病理表现，巨噬细胞可通过浸润、极化、向肌成纤维细胞转化等多种机制参与肾纤维化的发生发展过程。近年来，越来越多的研究阐释巨噬细胞极化在CKD肾纤维化发生发展中的重要作用。本文基于亢害承制理论，揭示巨噬细胞极化动态平衡关系在CKD中“承制失常，亢而为害”的病机规律，确立“承而制之，平亢除害”的治则。补益脾肾，先后天滋养，辨证施治；兼以化痰祛湿、活血化瘀、祛浊解毒减少M1型巨噬细胞过度极化，或抑制M2型巨噬细胞向肌成纤维细胞转化，使得M1/M2型巨噬细胞处于动态平衡状态，维持肾脏微环境稳态。基于亢害承制理论探讨巨噬细胞极化在肾纤维化的作用，有助于进一步剖析巨噬细胞极化参与肾纤维化的机制，借助中医理论将宏观与微观结合，对于中西医结合诊治CKD具有重要启发意义。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] WANGL，XUX，ZHANGM，etal.PrevalenceofchronickidneydiseaseinChina：ResultsfromthesixthChinachronicdiseaseandriskfactorsurveillance[J].JAMAInternMed，2023，183（4）：298–310.

[2] XUH，WUT，HUANGL.Therapeuticanddeliverystrategiesofphytoconstituentsforrenalfibrosis[J].AdvDrugDelivRev，2021，177：113911.

[3] TANGPM，NIKOLIC-PATERSONDJ，LANHY.Macrophages：Versatileplayersinrenalinflammationandfibrosis[J].NatRevNephrol，2019，15（3）：144–158.

[4] 佚名.黄帝内经素问[M].2版.何永，马君，何敬华，校注.北京：中国中医药出版社，2022.

[5] 王冰.重广补注·黄帝内经素问[M].上海：上海书店出版社，1989.

[6] 王履.医经溯洄集[M].南京：江苏科学技术出版社，1985.

[7] 王庆其.裘沛然先生学术思想鸿爪[J].中医药文化，20IWtVnhL2sGAjehhQWHTm+Pcfg/lDYs37bfGsiJLqcEQ=18，13（3）：76–79.

[8] NIKOLIC-PATERSONDJ，WANGS，LANHY.Macrophagespromoterenalfibrosisthroughdirectandindirectmechanisms[J].KidneyIntSuppl（2011），2014，4（1）：34–38.

[9] 高可利，杨静，朱永俊.巨噬细胞极化参与肾间质纤维化的机制研究进展[J].临床肾脏病杂志，2023，23（11）：962–966.

[10] PANB，LIUG，JIANGZ，etal.Regulationofrenalfibrosisbymacrophagepolarization[J].CellPhysiolBiochem，2015，35（3）：1062–1069.

[11] SHAPOURI-MOGHADDAMA，MOHAMMADIANS，VAZINIH，etal.Macrophageplasticity，polarization，andfunctioninhealthanddisease[J].JCellPhysiol，2018，233（9）：6425–6440.

[12] XIEY，HUC，FENGY，etal.Osteoimmunomodulatoryeffectsofbiomaterialmodificationstrategiesonmacrophagepolarizationandboneregeneration[J].RegenBiomater，2020，7（3）：233–245.

[13] TANTK，ZHENGG，HSUTT，etal.Matrixmetalloproteinase-9oftubularandmacrophageorigincontributestothepathogenesisofrenalfibrosis viamacrophagerecruitmentthroughosteopontincleavage[J].LabInvest，2013，93（4）：434–449.

[14] LEEH，FESSLERMB，QUP，etal.Macrophagepolarizationininnateimmuneresponsescontributingtopathogenesisofchronickidneydisease[J].BMCNephrol，2020，21（1）：270.

[15] MENGXM，WANGS，HUANGXR，etal.Inflammatorymacrophagescantransdifferentiateintomyofibroblastsduringrenalfibrosis[J].CellDeathDis，2016，7（12）：e2495.

[16] 陈银凤，闵捷，俞东容.从脾肾亏虚为本论治慢性肾衰探析[J].浙江中医杂志，2023，58（11）：807–808.

[17] 陈星星，吕冬宁，李颖睿，等.中药药对在慢性肾脏病治疗中的研究进展[J].中医临床研究，2024，16（9）：68–72.

[18] 张登本，孙理军.诸病源候论注评[M].北京：中国中医药出版社，2022.

[19] 郭兆安，鲁盈，戴恩来，等.从络论治肾脏病的思路与方法[J].中国中西医结合肾病杂志，2022，23（9）：844–846.

[20] 杨梦，苏丽清，胡志希.基于毒邪与络病学说探讨免疫炎症在慢性心力衰竭中作用[J].辽宁中医药大学学报，2024，26（6）：60–65.

[21] 张介宾.景岳全书[M].北京：中国中医药出版社，1994.

[22] 杨霜.肾痿复方通过TLR4/NF-κB信号通路影响巨噬细胞极化改善UUO大鼠肾纤维化[D].泸州：西南医科大学，2019.

[23] ZHOUX，SUNX，GONGX，etal.AstragalosideⅣfromAstragalusmembranaceusamelioratesrenalinterstitialfibrosisbyinhibitinginflammationviaTLR4/NF-кBinvivoandinvitro[J].IntImmunopharmacol，2017，42：18–24.

[24] 白宏，别蓓蓓，常翠翠，等.黄芪甲苷的药理活性研究进展[J].西北药学杂志，2022，37（3）：198–202.

[25] LUH，CHENGS，WUC，etal.SedumsarmentosumBungeextractalleviatesinflammationandkidneyinjuryviainhibitionofM1-macrophagepolarization[J].Phytomedicine，2019，62：152976.

[26] 鹿琦，王潞，李双双，等.中药单体化合物诱导巨噬细胞表型极化的作用机制研究进展[J].中国药房，2020，31（15）：1915–1920.

[27] 李敏慧，王卫黎，郭彬彬.附子抑制M1型巨噬细胞极化缓解肾纤维化[J].免疫学杂志，2023，39（1）：28–35.

[28] LIUY，WUJ，LIANGS，etal.GubenXiezhuodecoctioninhibitsM1polarizationthroughtheRaf1/p-Elk1signalingaxistoattenuaterenalinterstitialfibrosis[J].JEthnopharmacol，2024，319（Pt2）：117189.

[29] XIONGYZ，LIULJ，LIUZQ，etal.HuoxueJieduHuayurecipealleviatescontralateralrenalfibrosisinunilateralureteralobstructionratsbyinhibitingthetransformationofmacrophagestomyofibroblast[J].JTraditChinMed，2023，43（1）：105–112.

[30] ISLAMSU，LEEJH，SHEHZADA，etal.DecursinolangelateinhibitsLPS-inducedmacrophagepolarizationthroughmodulationoftheNFκBandMAPKsignalingpathways[J].Molecules，2018，23（8）：1880.

[31] ZHOUY，ZHANGT，WANGX，etal.CurcuminmodulatesmacrophagepolarizationthroughtheinhibitionoftheToll-likereceptor4expressionanditssignalingpathways[J].CellPhysiolBiochem，2015，36（2）：631–641.

[32] LUJD，YANGYL，PENGJT，etal.Trichosantheskirilowiilectinamelioratesstreptozocin-inducedkidneyinjuryviamodulationofthebalancebetweenM1/M2phenotypemacrophage[J].BiomedPharmacother，2019，109：93–102.

[33] LIX，HUANGX，FENGY，etal.CylindrinfromimperatacylindricainhibitsM2macrophageformationandattenuatesrenalfibrosisbydownregulatingtheLXR-α/PI3K/Aktpathway[J].EurJPharmacol，2023，950：175771.

[34] WANGS，CAOM，XUS，etal.Luteolinaltersmacrophagepolarizationtoinhibitinflammation[J].Inflammation，2020，43（1）：95–108.

（收稿日期：2024–06–22）

（修回日期：2024–08–26）