核受体共激活因子5在恶性肿瘤中的研究进展

[摘要]核受体共激活因子5（nuclearreceptorcoactivator5，NCOA5）是一种在核内发挥作用的因子，兼具共激活和辅抑制作用。最新研究表明，NCOA5与包括肝细胞癌、乳腺癌和甲状腺癌等在内的多种恶性肿瘤存在关联。NCOA5在肿瘤发展中充当原癌基因或抑癌基因角色，为肿瘤的诊断和治疗提供潜在靶点。本文概述NCOA5的生物学特性及其在不同类型恶性肿瘤中的最新研究进展。

[关键词]核受体共激活因子5；恶性肿瘤；预后；生物标志物

[中图分类号]R730[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.026

核受体是一种与进化相关的转录因子家族，该家族成员具有某些共同的结构特征，可调控多个基因的表达，参与细胞分化和细胞增殖等过程[1]。共激活因子是基因表达不可或缺的调节因子，其与序列特异性转录因子协同，共同调控细胞功能[2]。多数共调节因子通过核受体上的激活功能-2与配体结构域结合发挥作用。

1核受体共激活因子5概述

核受体共激活因子5（nuclearreceptorcoactivator5，NCOA5）是雌激素受体（estrogenreceptor，ER）-α、ER-β及核受体亚家族1，D组，成员2的共同调节因子，定位于人染色体20q.12～q13.12上[3]。NCOA5包含共激活因子和核抑制因子结构域，可调节ER-α介导的转录[4]。

2NCOA5在不同恶性肿瘤中的研究进展

研究表明，NCOA5在不同恶性肿瘤中的表达水平存在差异，这种变化与肿瘤进展和患者预后紧密相关，其表达水平的变化可成为评估肿瘤恶性行为、预测治疗反应的重要生物标志物。

2.1NCOA5与乳腺癌

乳腺癌的发病率位居全球肿瘤发病率第2位。2022年，女性乳腺癌新发病例数占全球肿瘤新发病例总数的11.6%[5]。在新确诊乳腺癌患者中，ER（+）患者占总数的80%。ER-α是一类依赖配体的核受体，其作为转录因子发挥作用，与乳腺发育及乳腺癌发生相关[6]。张伟刚[7]首次发现乳腺癌组织中NCOA5的表达，且NCOA5的阳性表达与乳腺癌淋巴结转移、肿瘤大小、TNM分期及ER、孕激素受体（progesteronereceptor，PR）的表达水平相关；沉默NCOA5导致乳腺癌细胞的增殖及迁移能力降低，提示NCOA5可通过ER-α以外的途径影响肿瘤细胞的增殖和迁移。Xia等[8]研究显示，NCOA5在乳腺癌组织中高表达，且NCOA5的表达水平与ER、PR和淋巴结转移相关。Tan等[9]研究发现，敲低NCOA5可抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移，诱导细胞黏附；与对照组细胞相比，敲低NCOA5可显著降低细胞中N-钙黏蛋白和波形蛋白的表达水平，显著提高细胞中E-钙黏蛋白的表达水平。

2.2NCOA5与甲状腺癌

近年来，全球甲状腺癌的发病率持续升高且已成为内分泌系统最常见的恶性肿瘤类型[10]。研究表明NCOA5在甲状腺乳头状癌组织中的表达水平显著低于与其临近的非癌性甲状腺组织，提示NCOA5可能是甲状腺乳头状癌发展过程中的抑癌基因[11]。岳晚侠等[12]研究发现，在甲状腺癌组织中，NCOA5在Ⅲ～Ⅵ期淋巴结转移甲状腺癌组织中的阳性表达率低于Ⅰ～Ⅱ期无淋巴结转移组织中的阳性表达率。不同病理类型的研究对象导致上述两项研究结果存在差异。多项研究证实NCOA5在甲状腺乳头状癌组织中的表达水平与淋巴结转移相关[13-14]。综上，NCOA5是甲状腺癌进展过程中的关键蛋白，其表达水平与肿瘤的临床病理特性紧密相连，推测其可能是影响患者预后的危险因素。

2.3NCOA5与肝细胞癌

2型糖尿病和肥胖症是肝细胞癌（hepatocellula9qmKN6vOMrwFjjQBAVP7EQ==rcarcinoma，HCC）发生风险显著增加的原因之一。30%非酒精性脂肪性肝炎患者的HCC发生于基质硬度仍较低的肝硬化前期阶段，这些患者血糖水平通常控制不佳[15]。在高加索和亚洲人群中，NCOA5基因所在的20q12～13.1区域是与2型糖尿病联系最为一致的复制区域[16]。白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是一种与2型糖尿病和HCC进展密切相关的炎症因子。研究发现NCOA5+/-小鼠肝脏出现脂肪积累、炎症细胞浸润和肝细胞凋亡，肝脏中IL-6表达水平显著增加，同时血清中的丙氨酸转氨酶和甲胎蛋白等肝功能指标水平升高；NCOA5的缺失还可影响雄性小鼠肝脏中雄激素受体的表达，进一步加剧HCC进展。在2型糖尿病合并HCC患者的非肿瘤肝脏组织中，NCOA5基因单核苷酸变异可使苏氨酸突变为丙氨酸，进而影响NCOA5在细胞周期中的调控功能；细胞实验和小鼠模型研究证实NCOA5可抑制HCC细胞的增殖和肿瘤生长，而单核苷酸变异则可减弱这种抑制作用，推测单核苷酸变异可增加2型糖尿病患者HCC的易感性[18]。但该研究存在样本量小、仅局限于人HCC样本等不足。

He等[19]在细胞实验中证实敲除NCOA5可抑制HCC细胞的增殖和迁移能力，抑制其上皮间质转化。研究证实细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21WAF1/CIP1过表达在NCOA5缺乏诱导的HCC进展中起重要作用，二甲双胍可通过抑制p21WAF1/CIP1过表达阻止HCC进展[20]。在构建的NCOA5单等位基因缺失遗传小鼠模型中发现，NCOA5基因在髓系细胞中的单等位基因缺失与非酒精性脂肪性肝炎和HCC进展有关，血小板因子4在NCOA5缺失的巨噬细胞中过度表达，推测其可能参与非酒精性脂肪性肝炎的发生过程[21]。Zhang等[22]研究表明超极化激活环核苷酸门控阳离子通道3可促进女性HCC进展，该离子通道的过表达与HCC细胞的增殖、侵袭和转移密切相关，而敲除该离子通道可抑制HCC进展。

2.4NCOA5与消化道肿瘤

2.4.1NCOA5与食管鳞癌Chen等[23]检测NCOA5在食管鳞状细胞癌（esophagealsquamouscellcarcinoma，ESCC）患者癌组织中的表达情况，发现其出现低水平和高水平表达两种情况。NCOA5的低水平表达可能与ESCC患者预后不良相关。王兴邦等[24]在ESCC组织中发现，NCOA5表达水平较低，且其低表达水平与ESCC的恶性进展及患者较差的预后密切相关。

2.4.2NCOA5与胃癌刘松杰等[25]对72例胃癌患者的胃癌组织及癌旁正常组织中NCOA5的信使RNA（messengerRNA，mRNA）和蛋白表达水平进行检测，结果显示胃癌组织中NCOA5的mRNA表达水平降低，而癌旁正常组织中NCOA5的蛋白表达水平未显著减少，故认为NCOA5在胃癌中发挥抑癌基因作用。张旭[26]研究发现NCOA5的表达水平与细胞侵袭能力的增强有关，且与胃癌的淋巴结转移、浸润深度和TNM分期呈正相关，其可能通过磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB，又称Akt）信号通路促进基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）-2和MMP-9等蛋白的表达，进而促进胃癌的侵袭与转移。

2.4.3NCOA5与结直肠癌Sun等[27]分析NCOA5在70对结直肠癌（colorectalcancer，CRC）组织和癌旁组织样本中的表达水平，检测PI3K/Akt信号通路相关蛋白的表达水平，结果发现NCOA5在CRC中表达水平显著升高，且NCOA5通过激活PI3K/Akt信号通路促进CRC细胞的增殖、迁移和侵袭。

2.5NCOA5与妇科肿瘤

2.5.1NCOA5与宫颈癌Liang等[28]对宫颈癌患者的临床样本进行检测发现，NCOA5在宫颈癌组织中的表达水平显著升高，且NCOA5的过表达可提高宫颈癌细胞的增殖和侵袭能力，但本研究只观察NCOA5的表达水平，NCOA5调节宫颈癌的发生发展机制仍有待明确。

2.5.2NCOA5与卵巢癌在女性生殖系统相关恶性肿瘤中，卵巢癌的恶性程度较高，患者预后较差[29]。刘俊等[30]研究发现，NCOA5在卵巢癌细胞系中高表达，并有促进卵巢癌细胞侵袭和转移的能力，其作用机制可能是通过调控上皮间质转化实现。

2.6NCOA5与肾癌

肾癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤。朱亚军[32]研究显示，人肾癌组织中NCOA5呈高水平表达，且NCOA5的表达与肾癌患者的肿瘤大小、年龄、临床分期、淋巴结转移状况、核分化等级有关，且高表达NCOA5可抑制肾癌细胞株的侵袭与增殖。

3小结与展望

NCOA5在不同肿瘤中的作用表现出多样性，如在甲状腺乳头状癌、食管鳞癌、宫颈癌及肾癌中发挥抑癌因子的作用，而在乳腺癌、肝细胞癌、结直肠癌、卵巢癌中发挥促癌因子的作用。而在胃癌的相关研究中，两项研究的结论出现相反的结果，考虑这可能与样本量不足且胃癌具有多种病理分型相关。这些研究揭示NCOA5在肿瘤恶性进程中的双面效应。NCOA5在恶性肿瘤发生发展中的作用机制及其预后预测价值已得到证实。然而，对于NCOA5与恶性肿瘤之间的具体作用关系，当前研究仍不够深入，有必要进行更深入的探索以理解其背后的发生机制，这将为相关肿瘤的预防、治疗和个体化管理方案的制定提供科学依据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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