玉液汤联合二甲双胍治疗2型糖尿病的Meta分析

[摘要]目的旨在通过Meta分析系统评价玉液汤联合二甲双胍治疗2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）的有效性与安全性。方法通过检索中国知网、万方知识服务平台、维普网、中国生物医学文献数据库、PubMed、EMbase、CochraneLibrary、WebofScience8个中英文数据库，收集10篇研究内容为玉液汤联合二甲双胍治疗T2DM随机对照试验的文献进行Meta分析，对文献进行质量评价，对糖化血红蛋白（glycatedhemoglobinA1c，HbA1c）、胰岛素抵抗指数（homeostaticmodelassessmentforinsulinresistance，HOMA-IR）、总胆固醇（totalcholesterol，TC）、临床有效率及不良反应率等观察指标进行分析。结果试验组右HbA1c、HOMA-IR、TC及临床有效率改善方面均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。在不良反应发生率方面，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论玉液汤联合二甲双胍可改善糖脂代谢、胰岛素抵抗，延缓糖尿病的发展，目前尚未发现严重不良反应。

[关键词]玉液汤；2型糖尿病；临床研究；系统评价；Meta分析

[中图分类号]R587.1[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.019

EfficacyandsafetyofYuyedecoctioncombinationwithmetforminintype2diabetesmellitus：AMeta-analysis

CHANKakei，WANGLi，PIAOChunli

DepartmentofEndocrinology，ShenzhenHospital（Futian）ofGuangzhouUniversityofChineseMedicine，Shenzhen518000，Guangdong，China

[Abstract]ObjectiveToaccesstheefficacyandsafetyofYuyedecoctioncombinationwithmetformininthetreatmentoftype2diabetesmellitus（T2DM）.MethodsAtotalof8databasesincludingCNKI，Wanfang，VIP，SinoMed，PubMed，EMbaseCochraneLibrary，andWebofSciencewereretrievedforrandomizedcontrolledtrial（RCT）ofYuyedecoctioninthetreatmentofT2DM.Atotalof10RCTswereincludedin&nbsp;thefinalMeta-analysis.Theprimaryoutcomewasglycated ;hemoglobinA1c（HbA1c）.Secondaryoutcomesincludehomeostaticmodelassessmentforinsulinresistance（HOMA-IR），totalcholesterol（TC），clinicaleffectiverateandadverseeventrate.ResultsTheMeta-analysisrevealedthattheimprovementsofHbA1c，HOMA-IR，TCandclinicaleffectiverateinexperimentalgroupwerebetterthanthoseincontrolgroup（P<0.05）.Therewasnoseriousadverseeffectsbeingobservedinbothexperimentalgroupandcontrolgroup.ConclusionThecombinationofYuyedecoctionandmetformincouldimprovebloodglucoseandlipidprofileaswellasreduceinsulinresistance，andnoseriousadversereactionswereobserved.

[Keywords]Yuyedecoction;Type2diabetesmellitus;Clinicaltrials;Systematicreview;Meta-analysis

气阴两虚是2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）常见证候之一，二甲双胍是西医治疗T2DM的一线用药[1-2]。许多中医临床研究采用玉液汤治疗T2DM，研究证实玉液汤可有效改善T2DM患者的临床症状和糖脂代谢，缓解胰岛素抵抗，预防糖尿病相关并发症的发生。本研究旨在通过文献研究系统评价玉液汤联合二甲双胍治疗T2DM的有效性和安全性，为T2DM患者的临床用药提供参考。

1资料与方法

1.1资料选择

中文检索中国知网、万方知识服务平台、维普网和中国生物医学文献数据库4个数据库；英文检索PubMed、Embase、WebofScience和CochraneLibrary4个数据库。中文检索词包括“玉液汤”“2型糖尿病”“消渴病”“临床研究”；英文检索词包括“Yuyedecoction”“diabetesmellitus”“diabetes”。检索词以“玉液汤”“2型糖尿病”为主，检索时间为2019年1月1日至2024年1月21日。纳入标准：玉液汤联合二甲双胍治疗T2DM的随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）。排除标准：①基础实验研究；②重复发表的文献仅保留1篇；③试验组或对照组包含其他中医药治疗或合并其他方剂；④试验组或对照组未使用二甲双胍降糖。

1.2文献筛选及资料提取

由两名研究人员独立筛选文献，先通过Zotero7.0查重，然后通过阅读标题和摘要初步筛选排除不符合主题的文献，继而阅读全文复筛，最终纳入10篇8周以上文献符合标准的疗程。均来源于中文文献[4-13]。文献筛选流程见图1。通过Excel制作资料表提取文献第一作者、发表年份、样本量、性别、年龄、干预措施、疗程及结局指标。根据文献所采用干预措施分为对照组和试验组。对照组干预措施为糖尿病防治知识宣教、糖尿病饮食、规律运动及规律的血糖监测，口服降糖药二甲双胍，其剂型及剂量不限。试验组干预措施为基于对照组联用玉液汤及其加减方（含山药、黄芪、知母、天花粉、五味子、鸡内金、葛根组成的中药复方）。

1.3结局指标

主要结局指标为糖化血红蛋白（glycatedhemoglobinA1c，HbA1c）；次要结局指标为胰岛素抵抗指数（homeostaticmodelassessmentforinsulinresistance，HOMA-IR）、总胆固醇（totalcholesterol，TC）、临床有效率及不良反应率。

1.4文献方法学质量评价

根据Cochrane评价员手册5.3风险偏倚评估工具[3]，由两名研究人员对纳入文献在随机分配方法、分配方案的隐藏、受试者与实施者及数据分析者盲法、数据结果完整性、选择性报告研究结果、其他风险来源7个方面进行独立质量评价，根据相应标准做出高、低、不清楚3种风险评价。

1.5统计学方法

采用RevMan5.4.1统计软件进行Meta分析。二分类变量采用OR表示，连续型变量采用均差（meandifference，MD）表示。二分类变量和连续型变量均采用95%置信区间（confidenceinterval，CI）。异质性检验方面，P≥0.10及I2<50%，表示研究间同质性较好，采用固定效应模型；P<0.10和I2≥50%，表示研究间异质性较高，采用随机效应模型。存在较高异质性时，通过亚组分析或敏感性分析判断导致异质性的因素。P<0.05为差异有统计学意义。当结局指标纳入10项以上研究时，采用漏斗图判断发表偏倚风险。

2结果

2.1纳入研究基本特征分析

在纳入的10项研究中提取第一作者姓名、发表年份、试验组和对照组的样本量、性别、年龄、病程、干预措施、疗程和结局指标。见表1。

2.2纳入文献的质量评价

随机分配方法方面，大部分未明确说明随机分配方法，故评为“不清楚”。4项研究[6，7，10，12]使用随机数字表法作分配，2项研究[9，11]使用高风险的接诊顺序作分配。所有研究未提及分配方案的隐藏及受试者、实施者及数据分析者的盲法，故评为“不清楚”。数据结果完整性方面，大部分研究没有出现患者脱落情况，故评为“低风险”；选择性报告研究结果方面，全部研究未在中国临床试验注册中心注册及报告预先声明的结局指标，可能存在报告不全和选择性报告的问题，故评为“不清楚”；全部研究均不涉及其他原因造成的偏倚，故评为“低风险”。见图2。

2.3各项观察指标的Meta分析

2.3.1HbA1c9项研究[4-12]记录患者治疗后HbA1c的变化，其中7项疗程为12周[4-6，8-11]，2项疗程为8周[7，12]。异质性检验显示研究间异质性较高（I2=99%），疗程12周的研究间异质性较高（I2=99%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示试验组的HbA1c下降幅度优于对照组（MD=–0.92，95%CI：–1.58～–0.26，P<0.05），差异有统计学意义。亚组分析显示试验组疗程8周（MD=–0.45，95%CI：–0.60～–0.30，P<0.05）、疗程12周（MD=–1.04，95%CI：–1.80～–0.27，P<0.05）后HbA1c的改善程度均优于对照组，差异有统计学意义，见图3。

2.3.2HOMA-IR6项研究[4，7-9，11-12]报道患者治疗后HOMA-IR的变化，其中4项疗程为12周[4，8-9，11]，2项疗程为8周[7，12]。异质性检验显示研究间异质性高（I2=98%），疗程8周的研究间异质性仍高（I2=96%），疗程12周的研究间异质性也高（I2=98%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示试验组的HOMA-IR改善优于对照组（MD=–0.14，95%CI：–0.59～0.32，P<0.05）。亚组分析显示试验组治疗8周（MD=0.47，95%CI：–0.78～1.73，P<0.05）后HOMA-IR的改善程度与对照组相当，治疗12周后试验组的HOMA-IR改善优于对照组（MD=–0.50，95%CI：–1.17～0.18，P<0.05）。见图4。

2.3.3TC5项研究[6，8-11]观察玉液汤对治疗组与对照组TC的影响，研究间异质性高（I2=99%），采用随机效应模型分析后显示，治疗组TC降低程度优于对照组（MD=–0.83，95%CI：–1.95～0.29，P<0.05）。

见图5。因异质性很高，故进行敏感性分析，单独用药剔除1项[8]研究后异质性降低（I2=86%），分析患者年龄、性别、剂量、疗程等临床异质性无差异，考虑可能为方法学或统计学异质性，但剔除文献后各研究间异质性无显著变化，表明虽然异质性大，但结果稳定。

2.3.4临床有效率6项研究[4，5，8，10-12]记录试验组与对照组治疗后的有效率，异质性检验显示研究间同质性较好（I2=0%），采用固定效应模型分析后显示试验组临床有效率高于对照组（OR=3.73，95%CI：2.25～6.18，P<0.05），差异有统计学意义。见图6。

2.3.5不良反应共有3项研究记录不良反应率，其中1项研究[13]具体描述不良反应。

2.4发表偏倚分析

HbA1c进行发表偏倚结果显示，纳入研究大多分布于漏斗图中上部，但并非对称分布在漏斗图两侧，可见研究结果存在一定程度的发表偏倚，这或与纳入文献质量偏低、用药剂量不一、疗程长短等因素相关。见图7。

3讨论

3.1玉液汤治疗T2DM的有效性

T2DM病程可分为“郁”“热”“虚”“损”4个阶段，其中在“虚”的阶段患者因病情迁延，阴损及阳，导致气阴两虚[14]。

玉液汤为古代医家张锡纯治疗消渴病的经典名方。张锡纯认为元气不升，脾肾亏虚，水谷精微布散障碍，郁热化热，耗伤气阴，气虚则行津无力，阴虚则津液不足，发为消渴[15]。故用黄芪、葛根、五味子补气升阳敛津，配以山药、知母、天花粉、鸡内金养阴清热生津，“使之阳升而阴应，自有云行雨施之妙”，治疗气阴两虚，气不布津之消渴病。

玉液汤由山药、黄芪、天花粉、知母、葛根、鸡内金、五味子组成。山药味甘性平，补肺脾肾之气阴，《伤寒藴要》记载“补不足，清虚热”；黄芪甘温补气升提，《别录》记载“五劳羸瘦，止渴，益气，利阴气”；山药、黄芪益气健脾，共为君药。知母甘苦性寒，润燥降火，《本经》“主消渴热重”；天花粉甘凉清热生津，《神农本草经》“主消渴，身热，烦满”，张锡纯亦谓其“止渴要药”；知母、天花粉养阴清热，润燥止渴，共为臣药。君臣相伍，张锡纯谓其“使之阳升而阴应，自有云行雨施之妙也”。葛根味甘性平，升阳生津，《医学启原》记载：“除脾胃虚热而渴”，葛根助脾气上升，散精达肺为佐；鸡内金味甘性平，健脾消食，《本草述》记载：“治消瘅”，张锡纯称其可“化饮食中糖质为津液也”，助脾运化。配以五味子酸收固肾，张锡纯称其可“不使水饮急于下趋”，防止津液流失[15]。诸药相配，助脾散精兼有固肾涩精；生津润燥兼有清热降火，共奏益气养阴、脾肾同治之效[16]。

本研究分别从糖脂代谢、胰岛素抵抗程度及临床有效率等方面分析玉液汤治疗T2DM的有效性。在改善糖脂代谢方面，治疗组的HbA1c、TC下降幅度均优于对照组。在胰岛素抵抗程度方面，试验组的HOMA-IR降低幅度优于对照组。另外，试验组的临床有效率也高于对照组，说明玉液汤可缓解胰岛素抵抗，有效防治T2DM。

3.2玉液汤治疗T2DM的安全性

在纳入的10项RCT研究中仅3项研究记录不良反应，其中包括胃肠道反应、头晕头痛、倦怠乏力等症状，试验组与对照组安全性相当，表明玉液汤联合二甲双胍治疗T2DM不会增加不良反应。所有研究在降糖西药二甲双胍基础上联合玉液汤，故未能排除联合二甲双胍带来的不良反应。目前玉液汤禁忌证尚不明确，但临床试验报道无严重不良反应。用药前应充分考虑患者的实际情况，对玉液汤中某种中药有过敏史及既往联合二甲双胍有胃肠不适史的患者应谨慎使用。

本研究存在一定的局限性：①部分纳入文献质量较低，且全部文献均来自国内，存在一定偏倚。②研究结局指标整体上异质性较高，考虑与文献量较少、疗程、药物组成剂量不一、样本量较少等因素相关；③样本量较小，未能排除偶然因素对结果造成的影响；④大多研究未记录不良反应，可见当前研究对中药复方的安全性考虑不足；⑤研究中无长期随访，远期疗效尚待考量。因此仍需进行更多大样本、多中心、双盲、高质量的RCTs并长期随访，以验证玉液汤治疗T2DM的有效性和安全性。

综上所述，玉液汤联合二甲双胍可有效纠正T2DM患者糖脂紊乱，稳定血糖，缓解胰岛素抵抗，延缓T2DM的发展。玉液汤联合二甲双胍安全性良好，未出现严重不良反应。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

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[2] 陈红霞，李双蕾，郑景辉.玉液汤治疗2型糖尿病的Meta分析[J].世界中医药，2017，12（3）：680–683.

[3] CUMPSTONM，LIT，PAGEMJ，etal.Updatedguidancefortrustedsystematicreviews：AneweditionoftheCochranehandbookforsystematicreviewsofinterventions[J].CochraneDatabaseSystRev，2019，10（10）：ED000142.

[4] 陈仕飞，陶慧琳，高芳颖，等.玉液汤治疗2型糖尿病临床观察[J].山西中医，2023，39（9）：21–23.