泽布替尼二线治疗套细胞淋巴瘤的临床观察

[摘要]目的探讨泽布替尼二线治疗套细胞淋巴瘤的临床疗效。方法选取2020年10月至2021年12月赣州市肿瘤医院收治的套细胞淋巴瘤患者80例作为研究对象。采用抽签法将患者分为观察组与对照组，每组40例。对照组患者采取套细胞淋巴瘤的一线联合苯达莫司汀治疗，观察组患者在一线治疗基础上联合泽布替尼进行二线治疗，随访时间2年，评估比较两组患者的临床疗效、肿瘤标志物水平、免疫功能、生存周期、治疗安全性。结果观察组患者的客观缓解率、疾病控制率均高于对照组（P<0.05）。治疗后，观察组患者的乳酸脱氢酶、β2微球蛋白、癌胚抗原均低于对照组（P<0.05）。治疗后，观察组患者的免疫功能指标优于对照组（P<0.05）。观察组患者的无进展生存期、总生存期均高于对照组（P<0.05）。两组的不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论泽布替尼二线治疗套细胞淋巴瘤效果良好，可降低肿瘤标志物水平，改善患者的免疫功能，延长预后生存期，治疗安全性好。

[关键词]套细胞淋巴瘤；二线治疗；泽布替尼；临床疗效

[中图分类号]R733.1[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.017

ClinicalobservationofZebutinibsecond-linetreatmentformantlecelllymphoma

QIULiujin1，LAIYongting1，ZHANTao1，XIAOWei2，ZENGQingfang1

1.InternalMedicineCenter，GanzhouCancerHospital，Ganzhou341000，Jiangxi，China;2.DepartmentofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine，GanzhouCancerHospital，Ganzhou341000，Jiangxi，China

[Abstract]ObjectiveToexploretheclinicalefficacyofsecond-linetreatmentwithZebutinibformantlecelllymphoma.MethodsTotally80patientswithmantlecelllymphomaadmittedtoGanzhouCancerHospitalfromOctober2020toDecember2021weredividedintoobservationgroupandcontrolgroupbylotterymethod，40casesineachgroup.Thecontrolgroupreceivedfirst-linetreatmentcombinedBendamustineformantlecelllymphoma，whiletheobservationgroupreceivedsecond-linetreatmentcombinedwithZebutinibonthebasisoffirst-linetreatment.Thepatientswerefollowedupfor2years.Theclinicalefficacy，tumormarkerlevels，immunefunction，survivalcycleandtreatmentsafetyoftwogroupswereevaluatedandcompared.ResultsTheobjectiveremissionrateanddiseasecontrolrateofobservationgroupwerehigherthanthoseofcontrolgroup（P<0.05）.Aftertreatment，thelevelsoflactatedehydrogenase，β2-microglobulinandcarcinoembryonicantigenofobservationgroupwerelowerthanthoseofcontrolgroup（P<0.05）.Aftertreatment，theimmunefunctionindicatorsofobservationgroupwasbetterthanthatofcontrolgroup（P<0.05）.Theprogressionfreesurvivalandoverallsurvivalofobservationgroupwerehigherthanthoseofcontrolgroup（P<0.05）.ConclusionZebutinibsecond-linetreatmentformantlecelllymphomahasagoodeffect，canreducetumormarkerlevels，improvepatientsimmunefunction，prolongpatientssurvivalcycle，andhasgoodtreatmentsafety.

[Keywords]Mantlecelllymphoma;Secondlinetreatment;Zebutinib;Clinicalefficacy

套细胞淋巴瘤是一种起源于成熟B淋巴细胞且具有侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，发病率占非霍奇金淋巴瘤的6%～8%，主要以60岁左右的中老年患者居多，男性发病率明显高于女性[1-2]。套细胞淋巴瘤主要症状有颈部、腋下、腹股沟等处的淋巴结肿大，同时病灶还可累及胃肠道、肝脾、骨髓、神经系统等。套细胞淋巴瘤的治疗主要以化疗为主，由于套细胞淋巴瘤细胞表面具有CD20，故临床上常采用CD20单克隆抗体利妥昔单抗联合化疗治疗。由利妥昔单抗+（环磷酰胺、泼尼松、长春新碱、多柔比星）组成的（R-CHOP）联合化疗方案，是目前套细胞淋巴瘤的一线治疗方案[4-5]。由于套细胞淋巴瘤兼有侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的难治性，在采用一线化疗方案治疗后常出现频繁复发和进展，导致患者生存期短、预后效果差[6]。泽布替尼是一种新型布鲁顿酪氨酸激酶（Brutontyrosinekinase，BTK）抑制剂，可调控B淋巴细胞信号通路，进而抑制恶性B细胞增殖转移，在多种淋巴瘤、白血病的治疗中有良好效果[7]。本研究选取套细胞淋巴瘤患者作为研究对象，在给予一线方案治疗同时采用泽布替尼进行二线方案治疗，并评估泽布替尼二线对患者的治疗效果。

1资料与方法

1.1临床资料

选取2020年10月至2021年12月赣州市肿瘤医院收治的80例套细胞淋巴瘤患者，以抽签法分为观察组与对照组，每组40例。观察组男25例，女15例；年龄18～75岁，平均（60.28±8.23）岁；体质量指数（bodymassindex，BMI）18～27kg/m2，平均（22.78±2.93）kg/m2；体表面积1.3～2.1m2，平均（1.72±0.35）m2；病程1～4年，平均（2.98±0.67）年；AnnArbor分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期17例。对照组男28例，女12例；年龄18～75岁，平均（58.07±8.14）岁；BMI18～27kg/m2，平均（22.62±2.91）kg/m2；体表面积1.3～2.1m2，平均（1.70±0.34）m2；病程1～4年，平均（3.06±0.62）年；AnnArbor分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期15例。两组患者的基线资料对比差异无统计学意义（P>0.05）。纳入标准：①确诊为套细胞淋巴瘤，符合《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识（2016年版）》[8]相关标准；②年龄18～80岁；③经一线化疗方案治疗复发或失败者；④对泽布替尼无禁忌证；⑤患者及家属对方案知情同意。排除标准：①患者预计生存周期<3个月；②未严格执行治疗方案；③随访期间失访。本研究经赣州市肿瘤医院医学伦理学委员会批准（伦理审批号：2024科伦审19号）。

1.2治疗方法

对照组采用套细胞淋巴瘤一线R-CHOP+苯达莫司汀方案治疗。第1天予利妥昔单抗注射液（批准文号：国药准字S20190021，生产单位：上海复宏汉霖制药有限公司，规格：100mg∶5ml）375mg/m2+500ml生理盐水静脉滴注；第2天予注射用环磷酰胺（批准文号：国药准字H22022673，生产单位：通化茂祥制药有限公司，规格：50mg）500mg/m2+500ml生理盐水静脉滴注；予硫酸长春新碱（批准文号：国药准字H44021772，生产单位：深圳万乐制药有限公司，规格：1mg）1.4mg/m2+50ml生理盐水静脉推注；予盐酸多柔比星（批准文号：国药准字H14023879，生产单位：山西普德制药有限公司，规格：10mg）50mg/m2加入250ml生理盐水静脉滴注；在第2～6天予醋酸泼尼松片（批准文号：国药准字H22022943，成产单位：吉林利华制药有限公司，规格：5mg）100mg口服，每日1次；在第1～2天予注射用盐酸苯达莫司汀（批准文号：国药准字H20213145，成产单位：四川汇宇制药有限公司，规格：25mg）120mg/m2+500ml0.9%氯化钠注射液稀释后静脉滴注，以21d为1个化疗周期，治疗3个周期。

观察组在一线治疗基础上联合采用泽布替尼进行二线治疗，R-CHOP方案同对照组，同时予泽布替尼胶囊（批准文号：国药准字H20200005，成产单位：百济神州药业有限公司，规格：80mg）口服，起始剂量为160mg/次，每日2次，于早晚餐后半小时内服用，温开水送服。以4周为1个疗程，治疗3个疗程后评估疗效。

1.3评价指标

①临床疗效：完全缓解：患者病灶基本消失；部分缓解：患者病灶缩小≥50%；稳定：病灶缩小<50%，且病灶无增大；进展：患者病情进展，病灶持续增大[9]。客观缓解=完全缓解+部分缓解；疾病控制率=完全缓解+部分缓解+稳定。②肿瘤标志物水平：采集空腹静脉血3ml，DH-16A型台式离心机（湖南百诺克仪器设备有限公司）离心分离后，以URIT-8401型生化分析仪（桂林优利特医疗电子有限公司）检测乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）水平，试剂盒购于苏州长光华医生物医学工程有限公司。③免疫功能指标：采用ZS-AE7S型全光谱流式细胞仪（中生（苏州）医疗科技有限公司）检测血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+水平，试剂盒购于北京万泰生物药业股份有限公司。④预后生存周期：治疗结束后对患者进行随访观察2年，随访方式为门诊结合电话随访。记录统计患者无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）、总生存期（overallsurvival，OS）。⑤治疗安全性：对比两组不良反应发生率。

1.4统计学方法

采用SPSS25.0统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，计数资料用例数（百分率）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

观察组患者的客观缓解率、疾病控制率均高于对照组（P<0.05），见表1。治疗后观察组患者的LDH、β2-MG、CEA均低于对照组（P<0.05），见表2。治疗后，观察组患者的免疫功能指标水平优于对照组（P<0.05），见表3。观察组患者的PFS、OS均长于对照组（P<0.05），见表4。两组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.125，P=0.723），见表5。

3讨论

套细胞淋巴瘤是一种非霍奇金淋巴瘤，以淋巴结肿大为最常见症状，并侵袭全身其他脏器组织而出现全身症状。虽然套细胞淋巴瘤的发病率相对较低，但其兼有侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的难治性，恶性程度高，治疗难度大，患者预后效果差[10]。R-CHOP是治疗套细胞淋巴瘤的一线治疗方案，有部分患者在治疗后出现复发[11]。如何进一步提高套细胞淋巴瘤患者的治疗效果，延长患者的生存周期也是目前临床研究关注的重点。

泽布替尼是中国自主研发的抗癌药物，作为一款新型强效BTK抑制剂，泽布替尼经过分子结构的优化，可对BTK靶点形成完全、持久的精准抑制，调控B淋巴细胞信号通路，进而抑制恶性B细胞的增殖转移。作为单药或与其他疗法联合用药，泽布替尼多种淋巴瘤、白血病的治疗效果良好[12]。本研究观察组患者的客观缓解率、疾病控制率均有明显提升。泽布替尼通过与BTK活性位点的半胱氨酸形成共价键抑制BTK活性。而BTK是B细胞抗原受体（Bcellantigenreceptor，BCR）和细胞因子受体通路的信号分子，是BCR信号转导通路中的关键激酶，在不同类型恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程[13]。在B淋巴细胞中，BTK信号通路抑制激活B细胞增殖、趋化和黏附所需的通路，泽布替尼的应用可阻断BTK信号通路，从而减少恶性B细胞增殖，减少肿瘤生长，因此对套细胞淋巴瘤有良好的治疗作用[14]。另外，相比于第一代BTK抑制剂伊布替尼，泽布替尼作为第二代BTK抑制剂对BTK的亲和性更高，对BTK有高度的选择性，有更高的靶标占有率和更低的靶外结合率，可对BTK靶点形成完全、持久的精准抑制，因而能对BTK产生更好的抑制作用[15]。

LDH、β2-MG、CEA是套细胞淋巴瘤患者发病过程中代表性的肿瘤标志物，在套细胞淋巴瘤患者中呈现高表达。LDH可判定患者的心肌损伤、肝肾细胞损伤程度，在套细胞淋巴瘤中水平明显增高提示肿瘤负荷增大，预示套细胞淋巴瘤处于疾病进展过程[16]。β2-MG最初是反映患者肾脏损伤的标志物，主要在淋巴系统合成，可增加淋巴瘤患者的淋巴细胞增殖速度从而可引起此标志物数值升高。另外在套细胞淋巴瘤患者中B细胞增殖速度加快，加剧对患者肾脏组织的损伤，引起β2-MG水平升高[17]。近年来研究发现在套细胞淋巴瘤等多种类型的淋巴瘤患者中CEA水平异常升高[18]。本研究中观察组患者的LDH、β2-MG、CEA水平明显低于对照组，表明泽布替尼二线治疗应用能进一步抑制套细胞淋巴瘤的病灶生长过程，有较好的抑癌作用。泽布替尼对BTK有完全阻断作用，而BTK作为恶性B细胞增殖的关键促进因子，参与B细胞的增殖、转移、趋化和黏附过程。泽布替尼可减少恶性B细胞的增殖过程，阻断套细胞淋巴瘤的病灶进展，进而降低各种肿瘤标志物水平[19]。免疫功能减退是套细胞淋巴瘤进展的一个重要原因[20]，观察组患者治疗后免疫功能优于对照组，表明泽布替尼的应用可提高机体的免疫功能，得益于该药对BTK信号通路的良好抑制剂作用，减少机体的恶性B淋巴细胞的增殖，进而可恢复患者正常的淋巴细胞亚群，恢复患者的免疫功能水平[21]。同时，观察组患者的PFS、OS均高于对照组，表明泽布替尼可延长套细胞淋巴瘤患者的生存周期，体现泽布替尼对改善患者预后的良好优势。安全性评估中，观察组患者的增加泽布替尼治疗，未出现严重不良反应，提示该药的安全性良好。

综上所述，泽布替尼二线治疗套细胞淋巴瘤的效果良好，可降低肿瘤标志物水平，提高机体免疫功能，延长患者的生存周期，安全性好。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] 陈万紫，刘庭波.套细胞淋巴瘤患者的生物学特征及预后[J].中国实验血液学杂志，2023，31（6）：1726–1732.

[2] PINTOA，LADETTOM，MARTELLIM，etal.Unmetneedsinrelapsed/refractorymantlecelllymphomaafterfailureofcovalentBruton’styrosinekinaseinhibitors：AnItalianscenario[J].HematolOncol，2024，42（1）：412–416.

[3] 蔡妮娜，刘婉艺，刘志强，等.苯丁酸氮芥联合伊布替尼对套细胞淋巴瘤Jeko-1细胞株的作用及相关机制[J].中国实验血液学杂志，2024，32（1）：132–137.

[4] 朱艳萍，刘文慧，吴涛，等.套细胞淋巴瘤转化为WHSC1及NOTCH1等基因阳性的淋巴瘤细胞白血病1例报道并文献复习[J].检验医学与临床，2022，19（6）：281–285.

[5] SHENGZ，WANGL.Superiorityofibrutinibplusbendamustineandrituximabinnewlydiagnosedpatientswithmantle-celllymphomaineligibleforintensivetherapy：AnetworkMeta-analysis[J].EurJHaematol，2023，29（11）：1027–1034.

[6] 徐徐，陈恬，张敏，等.R-CHOP方案治疗高危弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及安全性观察[J].中南医学科学杂志，2022，50（2）：1050–1054.

[7] 石磊，王亚丽，孙恺，等.复发/难治DLBCL患者继发CNS侵犯的临床特征及泽布替尼联合化疗方案的疗效[J].山东医药，2022，62（19）：&nbsp;382–386.

[8] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组，中国抗淋巴瘤联盟.套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识（2016年版）[J].中华血液学杂志，2016，37（9）：735–741.

[9] 吴冯春，张召奇，赵新明，等.化疗结束时18F-FDGPET/CTLugano淋巴瘤疗效评估标准与弥漫性大B细胞淋巴瘤预后的关系[J].中华核医学与分子影像杂志，2022，42（4）：711–717.

[10] 王冠男，张岚，李晨飞，等.CyclinD1免疫组织化学阴性套细胞淋巴瘤临床病理及分子遗传学特征分析[J].中华病理学杂志，2022，51（4）：1115–1119.

[11] 杨宇娟，王倩，向立丽，等.恶病质指数对R-CHOP治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者预后的评价[J].临床血液学杂志，2023，36（11）：808–812.

[12] 石丰豪，李薇，韩晟.泽布替尼治疗复发和难治套细胞淋巴瘤的成本-效用分析[J].中国研究型医院，2022，9（5）：611–616.

[13] 李雯慧，吴涛，陈天荣，等.泽布替尼联合利妥昔单抗，甲氨蝶呤治疗原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤1例报道[J].肿瘤防治研究，2023，50（8）：830–832.

[14] 许新宁，邢晓静.泽布替尼在B细胞恶性肿瘤治疗中的研究进展[J].实用药物与临床，2023，26（8）：760–764.

[15] 冯振，赖冉.泽布替尼治疗B细胞淋巴瘤的快速卫生技术评估[J].中国药房，2024，35（7）：1035–1039.

[16] 袁军，王瑞仓，李燕，等.血小板计数，乳酸脱氢酶及可溶性白细胞介素-2受体水平评估恶性淋巴瘤患者骨髓浸润的临床价值[J].中国现代医学杂志，2023，33（10）：72–77.