多灶性甲状腺乳头状癌高容量淋巴结转移预测模型研究

[摘要]目的构建并验证多灶性甲状腺乳头状癌（multifocalpapillarythyroidcarcinoma，MPTC）高容量淋巴结转移（high-volumelymphnodemetastasis，HVM）的列线图预测模型。方法选取2010年1月至2024年1月于杭州市第一人民医院（A中心）及杭州市肿瘤医院（B中心）分别确诊的1146例和234例MPTC患者作为研究对象。A中心患者以7：3的比例采用随机数字表法分成训练集（n=803）和测试集（n=343），B中心34例患者作为外部验证集。通过单因素和多因素Logistic回归分析在训练集中筛选HVM的独立风险因素，并构建列线图预测模型，测试集和外部验证集用以评价模型的泛化能力，通过受试者操作特征曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）、敏感度、特异性评价模型的区分能力。结果A中心和B中心发生HVM的概率分别为13.3%和12.8%。单因素及多因素Logistic回归显示，男性（OR=2.91，95%CI：1.835～4.599）、病灶最大径（OR=1.05，95%CI：1.021～1.070）和年龄（OR=0.95，95%CI：0.936～0.972）均为发生HVM的独立风险因素。基于独立风险因素构建列线图预测模型，AUC、敏感度和特异性在训练集中分别为0.767、72.6%和70.2%，在测试集中分别为0.838、94.9%和68.4%，在外部验证集中分别为0.769、63.3%和84.3%。校准曲线显示与理想曲线具有良好的一致性。结论基于临床风险因素构建的预测模型可有效预测MPTC患者发生HVM的概率。

[关键词]甲状腺肿瘤；淋巴结转移；风险因素；列线图

[中图分类号]R736.1[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.013

Researchonpredictionmodelforhigh-volumelymphnodemetastasisinmultifocalpapillarythyroidcarcinoma

LYUSha1，2，TAOZhigang3，HANZhijiang4，HUChunfeng1，4，CAOHuijun1，4，ZHANGTong1，4

1.TheFourthClinicalMedicalCollegeofZhejiangUniversityofTraditionalChineseMedicine，Hangzhou310053，Zhejiang，China;2.DepartmentofRadiology，theThirdPeople’sHospitalofYuhangDistrictHangzhou，Hangzhou311115，Zhejiang，China;3.DepartmentofRadiology，HangzhouCancerHospital，Hangzhou310005，Zhejiang，China;4DepartmentofRadiology，HangzhouFirstPeople’sHospital，Hangzhou31tVCFZGNz71iYxLjNgD12QQ==0006，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToconstructandvalidateofanomogrampredictivemodelforhigh-volumelymphnodemetastasis（HVM）inmultifocalpapillarythyroidcarcinoma（MPTC）.MethodsBetweenJanuary2010toJanuary2024，atotalof1146and234patientswithmultifocalpapillarythyroidcarcinoma（MPTC）werediagnosedatHangzhouFirstPeople’sHospital（CenterA）andHangzhouCancerHospital（CenterB），respectively.PatientsfromCenterAwererandomlyallocatedtotrainingset（n=803）andtestingset（n=343）ina7：3ratio，whilethosefromCenterB（n=234）comprisedanexternalvalidationset.IndependentriskfactorsforHVMinMPTCpatientswereidentifiedthroughunivariateandmultivariateLogisticregressionanalysisintrainingset，leadingtothedevelopmentofanomogrampredictivemodel.Thegeneralizabilityofthismodelwassubsequentlyassessedusingbothtestingsetandexternalvalidationset.Theareaunderthecurve（AUC）ofreceiveroperatingcharacteristiccurve，sensitivity，andspecificityevaluatethediscriminativeabilityofthemodel.ResultsTheincidenceofHVMwas13.3%atcenterAand12.8%atcenterB.Logisticregressionidentifiedmalegender（OR=2.91，95%CI：1.835–4.599），maximumlesiondiameter（OR=1.05，95%CI：1.021–1.070），andage（OR=0.95，95%CI：0.936–0.972）asindependentriskfactorsforHVM.AnomogrambasedonthesefactorsshowedanAUCof0.767with72.6%sensitivityand70.2%specificityintrainingset，and0.838with94.9%sensitivityand68.4%specificityintestingset，and0.769with63.3%sensitivityand84.3%specificityinexternalvalidationset.Thecalibrationcurvedemonstratedgoodagreementwiththeidealcurve.ConclusionThepredictionmodelconstructedbasedonclinicalriskfactorscaneffectivelypredicttheprobabilityofHVMinMPTCpatients.

[Keywords]Thyroidtumors;Lymphnodemetastasis;Riskfactors;Nomogram

多灶性甲状腺乳头状癌（multifocalpapillarythyroidcarcinoma，MPTC）是指病灶数≥2枚的甲状腺乳头状癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC），较单灶性PTC更易发生高容量淋巴结转移（high-volumelymphnodemetastasis，HVM）[1-2]，是甲状腺全切或近全切除的手术指征之一[3]。HVM是指颈部转移性淋巴结数量>5枚，2015年美国甲状腺学会指南将HVM列为PTC患者复发的中危因素[4-5]。目前，超声和CT是术前评估HVM的重要方法[6]；但评估效能不理想，敏感度分别为超声14%～33%和CT7%～40%[7-9]。因此，需要结合临床信息综合评估。已有研究表明，性别、年龄、桥本甲状腺炎（hashimotothyroiditis，HT）合并状态及病灶大小均为MPTC患者发生HVM的相关因素[1]。近年来，基于临床和影像因素构建预测模型得到初步认可，但多为单中心[10]或纳入样本仅为病灶直径≤10mm的MPTC患者[11-12]。本研究基于双中心1380例MPTC患者的临床病理资料，构建MPTC患者发生HVM的临床预测模型，探讨MPTC患者在不同年龄、性别及病灶大小情况下的HVM发生率，旨在为临床个性化治疗提供更多参考。

1对象与方法

1.1研究对象

收集2010年1月至2024年1月于杭州市第一人民医院（A中心）及杭州市肿瘤医院（B中心）分别就诊的1146例和234例MPTC患者的临床病理资料进行回顾性研究。纳入标准：①甲状腺术后病理证实原发灶为经典型PTC；②病理显示病灶数量≥2枚，并分别标注各病灶的大小；③病理报告注明颈部淋巴结转移与非转移具体数量和位置。排除标准：①除PTC外，存在甲状腺或颈部其他恶性肿瘤；②未明确病灶数量、未分别注明各病灶大小或淋巴结转移信息不全；③经典型以外的PTC，如高细胞型、柱状细胞型、弥漫硬化型等。本研究病灶数量行分类研究，以2枚为一组，≥3枚为另一组。A中心患者以7∶3的比例采用随机数字表法拆分成训练集（n=803）和测试集（n=343），B中心患者作为外部验证集（n=234）。本研究通过杭州市第一人民医院（A中心）及杭州市肿瘤医院（B中心）伦理委员会批准（伦理审批号：A中心：ZN-20230131-0014-01；B中心：HZCH-2023-008）。

1.2手术方式

当多枚病灶位于一侧时，行甲状腺单侧叶切除+患侧中央区淋巴结清扫术；当多枚病灶位于双侧时，行甲状腺全切术+双侧中央区淋巴结清扫术，再根据患者的一般资料、影像学表现、术前淋巴结穿刺和术中中央区淋巴结病理，选择是否进行侧颈部淋巴结清扫术。

1.3统计学方法

采用SPSS25.0和R统计学软件对数据进行处理分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布的数据以中位数（四分位间距）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验，计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

训练集使用单因素Logistic回归分析筛选变量，保留P<0.05的变量，多因素Logistic回归分析筛选发生HVM的独立风险因素，建立列线图预测模型。测试集和外部验证集验证模型诊断效能。受试者操作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲线和AUC、敏感度、特异性评价模型的区分能力，校准曲线评估模型校准度，临床决策分析曲线评价模型临床适用性。

2结果

2.1两中心MPTC患者的临床资料比较

A中心和B中心纳入的MPTC患者的性别、年龄、病灶数量、病灶最大径及HVM比较，差异无统计学意义（P>0.05），而HT差异有统计学意义（P<0.01）。见表1。

2.2Logistic回归分析结果

训练集单因素Logistic回归分析结果显示，男性、年龄、病灶最大径是MPTC患者发生HVM的独立风险因素（P<0.001），见表2。训练集多因素Logistic回归分析结果见表3。

2.3列线图预测模型的构建及验证

基于性别、年龄、病灶最大径3个独立风险因素构建MPTC患者HVM发生率的列线图预测模型，见图1。AUC、敏感度和特异性训练集为0.767、72.6%和70.2%，测试集分别为0.838、94.9%和68.4%，外部验证集分别为0.769、63.3%和84.3%。3个数据集的临床模型预测和实际观察结果间具有高度一致性。风险阈值＞0.2时，列线图模型净收益均明显大于全部干预和全部无干预。

3讨论

本研究构建MPTC患者发生HVM的双中心预测模型，结果表明，性别、年龄、病灶最大径均为HVM的独立风险因素，且以其构建的预测模型可有效评估MPTC患者的HVM发生率。

孙庆贺等[2]和Liu等[13]研究结果均显示男性是HVM的独立风险因素，OR值分别为2.354和2.108；而Lin等[4]研究表明性别并非HVM的风险因素。本研究证实男性MPTC患者更易发生HVM。孙庆贺等[2]和Liu等[13]分别纳入单灶性PTC和MPTC混合样本，而本研究仅纳入MPTC患者，故在MPTC患者的垂直细分领域，本研究结果更具可靠性。孙庆贺等[2]和Lin等[4]研究结果均显示年龄是HVM的独立风险因素，但两者阈值不同，分别为35岁和40岁，OR值分别为0.095和0.310；而Liu等[13]和Feng等[14]研究均以55岁为阈值，认为年龄不是HVM的风险因素。本研究结果显示年龄是MPTC患者发生HVM的独立风险因素。OR值0.954，最佳阈值42.5岁，OR值与孙庆贺等[2]和Lin等[4]差异较大，本研究将年龄作为连续变量，不同于分类研究，最佳年龄阈值通过统计分析确定，更能精确预测MPTC患者的HVM发生率。

病灶最大径是HVM发生的重要相关因素。Wei等[11]以5mm为阈值分析，OR值为2.200，孙庆贺等[2]分别以5mm、10mm、20mm为阈值分析，OR值分别为2.210、2.366和6.687。Liu等[13]以10mm为阈值得出OR值为2.304，OR值有随阈值增加而增大的趋势。以上研究均以阈值为界对病灶最大径进行分类研究，而Lin等[4]将最大径作为连续变量进行分析，结果显示OR值为1.040。本研究病灶最大径OR值为1.045，但本研究为双中心模型，纳入样本量更多，结果更具参考性。病灶数量对HVM的影响尚不明确，孙庆贺等[2]研究表明多灶是PTC患者发生HVM的独立风险因素，OR值为2.147；Tan等[15]对PTC患者混合样本进行研究，结果表明病灶数量不影响HVM的发生。本研究结果表明MPTC患者的病灶数量差异无统计学意义，与Tan等[15]结果相符。HT与PTC共存率较高，其是否影响HVM发生仍存在争议[14]；Tan等[15]认为HT是HVM的保护因素，OR值为0.248，而本研究组前期研究[1]发现HT合并状态与HVM发生无明显关联，此次研究仍支持前期研究观点，虽然单因素分析结果显示HT差异有统计学意义，但多因素Logistic回归分析结果显示HT并非HVM发生的独立风险因素。

本研究基于性别、年龄、病灶最大径3个独立风险因素构建列线图预测模型，结果显示训练集、测试集和外部验证集的AUC分别为0.767、0.838和0.769，外部验证集与训练集的AUC相差<0.05，且均高于Liu等[13]研究的AUC值0.706，表明本研究的预测模型泛化能力较强，可作为临床预测MPTC患者发生HVM概率的参考依据。

本研究的局限性包括：①MPTC患者病灶数量均≥2枚，被膜侵犯与否无法一一对应；②回顾性研究时间跨度大，医疗系统更新迭代快，信息不全，部分患者缺乏促甲状腺激素、甲状腺球蛋白、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体等实验室指标，这些指标虽能反映甲状腺功能异常与否，但与HVM是否有相关性仍存争议[3，16-17]；③本组双中心研究同处一个城市，可能存在选择偏倚，需要不同区域多中心研究进一步证实模型的可靠性。

综上所述，男性、年龄较小和病灶最大径是MPTC患者HVM的独立风险因素。本研究构建的模型可预测MPTC患者发生HVM的概率，为临床个性化治疗方案的决策提供有效参考。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–06–02）

（修回日期：2024–08–26）