原发免疫性血小板减少症合并急性脑梗死3例

[摘要]本文回顾性分析3例初诊原发免疫性血小板减少症（primaryimmunethrombocytopenia，ITP）合并急性脑梗死患者的病例资料，并通过复习文献讨论ITP患者的血栓事件发生概率、危险因素及其预防和治疗措施，为临床评估ITP患者合并血栓、栓塞风险、早期干预并制定个体化治疗方案提供参考。

[关键词]动脉血栓；原发免疫性血小板减少症；出血；脑梗死

[中图分类号]R558.2[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.28.032

原发免疫性血小板减少症（primaryimmunethrombocytopenia，ITP）是一种由自身免疫介导引起的获得性出血性疾病，其特征为血小板数量减少。大多数患者起病时临床表现为皮肤黏膜瘀点、紫癜和口腔或鼻腔黏膜出血，且多数患者初诊时的血小板计数＜20×109/L[1]。初诊ITP的同时合并血栓形成者少见，本文介绍3例初诊明确诊断为ITP合并急性脑梗死患者的诊治经验，并复习有关ITP血栓栓塞的相关文献，以供临床医生参考。

1病例资料

病例1，女，55岁，2023年6月3日因皮肤黏膜出血、牙龈出血就诊于河南大学淮河医院血液科门诊，查血常规示血红蛋白117g/L，血小板计数26×109/L，白细胞计数4.81×109/L。患者既往体健。入院后骨髓细胞形态学提示骨髓增生活跃，巨核细胞增多伴有成熟障碍；甲状腺功能、自身免疫功能17项、巨细胞病毒、EB病毒、细小病毒免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）M及肝炎相关病毒未见异常，腹部彩超未见肝脾大，排除继发性血小板减少，明确诊断为ITP。6月4日复查血常规示血红蛋白102g/L，血小板计数5×109/L，肝肾功能无异常，给予地塞米松40mg静脉滴注，并输注机采血小板1个治疗量预防出血，同时给予护胃、预防骨质疏松药物治疗。治疗第1天晚20点左右，患者入厕时突然出现左下肢无力，并呈进行性加重。查体可见左侧鼻唇沟变浅，左侧额纹消失。左侧肢体肌力4–级，四肢肌张力正常。左侧巴宾斯基征阳性，无脑膜刺激征。急诊头颅CT提示双侧侧脑室旁少量缺血性病变，急查血常规示血小板计数28×109/L，凝血功能六项无异常。进一步完善头颅磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）+磁共振血管成像（magnetic resonanceangiography，MRA）：右侧侧脑室旁急性期脑梗死，左侧大脑后动脉P1段局限性狭窄。诊断为ITP合并大脑后动脉血栓形成脑梗死。因患者血小板计数低于30×109/L，暂给予扩容、调节血脂稳定斑块治疗。暂停地塞米松静脉滴注，调整为口服泼尼松50mg/d。复查血常规示血小板计数升至78×109/L时给予阿司匹林100mg，1次/d，口服。患者门诊随访，泼尼松逐渐减量过程中出现血小板计数下降，调整为泼尼松联合环孢素治疗。末次随访时间为2023年12月29日，患者泼尼松减停，口服环孢素100mg，复查示血小板计数154×109/L。患者经积极康复锻炼治疗，左侧肢体肌力逐渐恢复。

病例2，女，67岁，2023年8月25日因右侧肢体无力就诊于河南大学淮河医院神经内科。入院后血常规提示白细胞计数6.9×109/L，血红蛋白72g/L，血小板计数6×109/L，肝肾功能无异常，请血液科会诊后转入血液科进一步治疗。完善自身免疫功能17项、甲状腺功能、巨细胞病毒、EB病毒、细小病毒IgM及肝炎相关病毒检查，未见异常。查体可见双下肢针尖样出血点，未见肝脾大；右侧鼻唇沟变浅，右侧额纹消失。右侧肢体肌力3–级，四肢肌张力正常。右侧巴宾斯基征阳性，无脑膜刺激征。腹部及浅表淋巴结彩超未见异常；骨髓细胞形态学提示骨髓增生明显活跃，巨核细胞成熟障碍；骨髓活检符合增生性贫血，巨核细胞数量不少。头颅MRI：左侧侧脑室旁、左侧额顶叶点片状急性、亚急性期脑梗死征象。根据临床表现及实验室检查，排除继发性血小板减少，明确诊断为ITP、缺铁性贫血合并脑动脉血栓形成脑梗死。给予吸氧，输注去白细胞悬浮红细胞纠正缺血缺氧，扩容，调节血脂稳定斑块，口服多糖铁复合物胶囊补铁治疗。因患者为初诊ITP合并急性脑动脉血栓，治疗方案为口服泼尼松30mg/d联合达那唑0.2g/d，同时给予护胃、预防骨质疏松药物治疗。用药2d后复查血常规示白细胞计数10.35×109/L，血红蛋白95g/L，血小板计数73×109/L，给予口服阿司匹林100mg，1次/d，抗血小板聚集。末次随访时间为2024年1月4日，患者泼尼松减停，达那唑停用，复查血常规示三系细胞均在正常值范围，现服用阿司匹林、瑞舒伐他汀钙等脑卒中二级预防药物治疗。

病例3，女，64岁，2024年1月5日因头晕就诊于当地医院，查头颅MRI+MRA：左侧小脑半球多发脑梗死（急性期）；两侧大脑中动脉未见显示，考虑重度狭窄。血常规示血红蛋白102g/L，血小板计数5×109/L，肝功能无异常，因当地诊疗条件有限，1月6日就诊于河南大学淮河医院。患者既往高血压病史10余年，间断口服硝苯地平30mg，血压控制不佳；糖尿病病史10余年，间断服用二甲双胍，未监测血糖。查体：双上肢皮肤可见散在瘀点、瘀斑，双下肢针尖样出血点，腹部查体未触及肝脾大。骨髓细胞形态学：骨髓增生明显活跃，未见破碎红细胞，全片见巨核87个，成熟有血小板形成巨核细胞4个，成熟无血小板形成巨核细胞21个，血小板单个分布，少见，提示巨核细胞成熟障碍。甲状腺功能、自身免疫功能17项、巨细胞病毒、EB病毒、细小病毒IgM及肝炎相关病毒检测未见异常，腹部彩超未见肝脾大。排除继发性血小板减少，诊断为ITP合并脑动脉血栓栓塞脑梗死，糖尿病肾病，高血压病。患者出现鼻出血，输注机采血小板1个治疗量预防出血，给予泼尼松20mg/d、胰岛素降糖、降压、扩容脑保护药物治疗，同时给予护胃、预防骨质疏松药物治疗。2024年1月10日复查血常规示血红蛋白111g/L，血小板计数88×109/L，给予口服阿司匹林100mg，1次/d，抗血小板聚集药物，并转入神经康复科行康复治疗。末次随访时间为2024年3月21日，患者泼尼松减停，复查血常规示三系细胞均在正常值范围，现服用阿司匹林、瑞舒伐他汀钙等脑卒中二级预防药物治疗。

2讨论

ITP患者因血小板计数降低，就诊时常合并皮肤黏膜出血，且颅脑、内脏出血风险增加。在临床工作中，常根据实验室检查结果给予输注单采血小板、保护胃黏膜、止血等预防出血性药物和升血小板药物治疗。但临床实践发现血小板的减少并不能预防血栓形成[2]。研究结果显示ITP患者动、静脉血栓发生率高于普通人群[3-6]；ITP患者行脾切除术后发生血栓事件的概率明显增高，是一般人群的3倍，且ITP一线或二线治疗药物也可增加血栓事件的发生概率。

一项纳入2009—2015年法国和瑞典初诊成人ITP患者9715例的研究评估其动、静脉血栓发生率及高危因素[6]。两个国家的数据均显示动脉血栓的高危因素为高龄、男性、既往动脉血栓病史；使用抗血小板药物和既往静脉血栓病史、慢性肾脏病病史分别是法国和瑞典ITP患者动脉血栓形成的高危因素。高龄、既往静脉血栓病史均是两个国家静脉血栓栓塞的高危因素。法国的数据显示恶性肿瘤也是静脉血栓栓塞的高危因素。ITP人群动脉血栓和静脉血栓的高危因素相似。一项来自法国的全国性队列研究共纳入2009—2017年国家卫生数据库中所有初诊成人ITP患者10039例，旨在评估其动、静脉血栓形成的危险因素，尤其是与治疗相关的因素[7]。研究结果表明年龄＞60岁、既往动脉血栓病史、恶性肿瘤病史、脾切除术、糖皮质激素用药史、血小板生成素受体激动剂（thrombopoietinreceptoragonist，TPO-RA）、静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIg）与静脉血栓形成风险增加有关。年龄、男性、心血管病史、脾切除术、IVIg、TPO-RA均是动脉血栓形成的危险因素，该研究提示利妥昔单抗的使用与血栓风险增加无关。

中国的大样本回顾性研究结果提示ITP患者治疗随访期间可发生动、静脉血栓事件。Zhou等[8]回顾性分析525例60岁以上老年ITP患者，中位随访27个月，26例患者随访期间发生血栓，包括脑梗死（20例）、外周动脉栓塞（2例）、深静脉栓塞（2例）、急性心肌梗死（1例）、脑梗死合并外周动脉栓塞（1例）。张琳等[2]随访669例ITP患者，总血栓事件发生率6.73%：静脉血栓事件13例，包括深静脉血栓、浅表静脉血栓、肠系膜上静脉血栓和门静脉血栓；动脉血栓事件35例，包括急性心肌梗死、脑梗死、外周动脉血栓。血栓组患者年龄、既往血栓形成史、外科手术史、心血管危险因素≥2个、治疗次数≥3次与无血栓组比较有明显差异，该研究还发现利妥昔单抗可降低血栓栓塞的发生风险。

ITP合并血栓栓塞的具体机制尚未明确，目前认为主要有以下三方面因素。首先，慢性ITP患者血小板更新加速，外周血中具有更高比例的新生血小板，更易发生黏附聚集。ITP患者血小板微颗粒对启动凝血瀑布发挥重要作用[9-11]；血管内皮的损伤、补体激活及抗凝因子水平降低也参与部分ITP患者高凝状态的形成[12]。其次，ITP相关治疗包括糖皮质激素、IVIg、TPO-RA和脾切除。这些治疗在短时间内可快速提升血小板数量，此外糖皮质激素还可诱发高凝状态[13]。ITP患者使用TPO-RA时发生动、静脉血栓的风险更高，且可发生在血小板计数很低时。启动治疗后，任何剂量的TPO-RA均可导致异常位置的血栓形成[14]。再者，合并心脑血管疾病高危因素、肿瘤、遗传性或获得性抗凝蛋白缺乏等疾病，可增加ITP患者的血栓风险[7]。

本文3例患者均为初诊ITP，发生动脉血栓栓塞时血小板计数＜30×109/L，且患者都有不同程度皮肤黏膜出血，这也说明ITP患者血小板减少时有出血风险，但并未降低血栓形成的风险。3例患者均为女性，其中2例既往体健，1例合并高血压病、糖尿病。1例既往体健患者在使用大剂量地塞米松后发生动脉血栓事件，考虑糖皮质激素可提升凝血因子Ⅷ水平，抑制纤溶，诱发高凝状态，且该患者当天输注机采血小板1个治疗量预防出血。另外2例患者尚未启动升血小板治疗时即发生脑动脉血栓栓塞，一方面高血压、糖尿病是脑卒中的高危因素，另一方面考虑与ITP免疫介导的血管内皮损伤和（或）新生血小板释放大量微粒相关。复习文献，治疗方案选择泼尼松1mg/（kg·d），6～8周内停用[15]。血小板计数波动在70×109/L，选用阿司匹林口服，同时给予扩容、保护脑血管等相应治疗。

60%～70%的ITP可发展为慢性ITP（病程持续时间＞1年）。由于ITP所致的出血和血栓事件使得ITP的治疗复杂，尤其是老年人群和凝血功能紊乱人群。随着医学的发展，ITP治疗药物越来越多。成年ITP患者首选一线治疗方案为糖皮质激素联合IVIg；但在选择二线治疗方案时，需与患者及家属充分沟通，根据患者的生活习惯、基础疾病、既往治疗史等选择合适的治疗方案。因ITP本身及治疗方案可导致发生血栓栓塞，临床工作中需注意监测治疗效果和反应，积极评估患者合并血栓/栓塞风险，及早干预，提高患者的生活质量并减少医疗资源的消耗。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] NEUNERTC，NOROOZIN，NORMANG，etal.Severebleedingeventsinadultsandchildrenwithprimaryimmunethrombocytopenia：Asystematicreview[J].JThrombHaemost，2015，13（3）：457–464.

[2] 张琳，王琳，石艳，等.原发免疫性血小板减少症合并血栓形成的危险因素分析[J].临床血液学杂志，2017，30（9）：693–696，700.

[3] SEVERINSENMT，ENGEBJERGMC，FARKASDK，etal.Riskofvenousthromboembolisminpatientswithprimarychronicimmunethrombocytopenia：ADanishpopulation-basedcohortstudy[J].BrJHaematol，2011，152（3）：360–362.

[4]ba6b980ead52745117e7daf481506300 RODEGHIEROF.IsITPathrombophilicdisorder？[J].AmJHematol，2016，91（1）：39–45.

[5] LANGEBERGWJ，SCHOONENWM，EISENM，etal.Thromboembolisminpatientswithimmunethrombocytopenia（ITP）：AMeta-analysisofobservationalstudies[J].IntJHematol，2016，103（6）：655–664.

[6] EKSTRANDC，LINDERM，BARICAULTB，etal.Impactofriskfactorsontheoccurrenceofarterialthrombosisandvenousthromboembolisminadultswithprimaryimmunethrombocytopenia-Resultsfromtwonationwidecohorts[J].ThrombRes，2019，178：124–131.

[7] LAFAURIEM，MAQUETJ，BARICAULTB，etal.Riskfactorsofhospitalisationforthrombosisinadultswithprimaryimmunethrombocytopenia，includingdisease-specifictreatments：AFrenchnationwidecohortstudy[J].BrJHaematol，2021，195（3）：456–465.

[8] ZHOUH，FUR，WANGH，etal.Immunethrombocytopeniaintheelderly：Clinicalcoursein525patientsfromasinglecenterinChina[J].AnnHematol，2013，92（1）：79–87.

[9] BOULWARER，REFAAIMA.Whydopatientswithimmunethrombocytopenia（ITP）experiencelowerbleedingeventsdespitethrombocytopenia？[J].ThrombRes，2020，187：154–158.

[10] PARKKM，YANGEJ，LIMYT.Duralvenoussinusthrombosisandpulmonaryembolismfollowingimmunoglobulintreatmentinpediatricpatientwithimmunethrombocytopenicpurpura[J].JPediatrHematolOncol，2017，39（8）：e508–e511.

[11] HANX，LIC，ZHANGS，etal.Whythromboembolismoccursinsomepatientswiththrombocytopeniaandtreatmentstrategies[J].ThrombRes，2020，196：500–509.

[12] GARABETL，HENRIKSSONCE，LOZANOML，etal.Markersofendothelialcellactivationandneutrophilextracellulartrapsareelevatedinimmunethrombocytopeniabutarenotenhancedbythrombopoietinreceptoragonists[J].ThrombRes，2020，185：119–124.

[13] GIROLAMIA，DEMARINISGB，BONAMIGOE，etal.Arterialandvenousthrombosesinpatientswithidiopathic（immunological）thrombocytopenia：Apossiblecontributingroleofcortisone-inducedhypercoagulablestate[J].ClinApplThrombHemost，2013，19（6）：613–618.

[14] GHANIMAW，COOPERN，RODEGHIEROF，etal.Thrombopoietinreceptoragonists：Tenyearslater[J].Haematologica，2019，104（6）：1112–1123.

[15] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组.原发免疫性血小板减少症合并血栓/栓塞诊断与防治中国专家共识（2023年版）[J].中华血液学杂志，2023，44（1）：6–11.

（收稿日期：2024–05–13）

（修回日期：2024–08–26）