WFDC基因参与多种肿瘤发生发展的研究进展

[摘要]监测生物标志物可预测肿瘤的发生和预后，为临床治疗和用药指导提供帮助。随着检测技术的不断发展和完善，肿瘤标志物的应用前景也越来越广阔。虽然肿瘤标志物的检测在肿瘤诊断、治疗和监测中发挥重要作用，但一些常见的肿瘤标志物敏感度和特异性不高，无法满足临床需要。由WFDC基因家族编码的蛋白质具有多种活性功能，参与多个瘤种的不同生物学行为，本文就其在恶性肿瘤发生、发展中的作用机制进行综述。

[关键词]肿瘤；WFDC家族；生物标志物

[中图分类号]R730[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.28.028

肿瘤是世界范围内的公共卫生问题。据统计，2023年全球有1958310例新发肿瘤病例和609820例肿瘤死亡病例[1]。早期发现可显著提高大多数肿瘤的治愈率。因此，生物标志物在肿瘤的诊断中极为重要。乳清酸性蛋白4-二硫键核心结构域（WAPfour-disulfidecoredomain，WFDC）基序由约50个氨基酸组成，其包括8个位于确定位置的保守半胱氨酸残基，它们形成4个二硫键[2]。本文就WFDC家族的功能及其在多种恶性肿瘤发生发展中的研究进展进行综述，为将WFDC蛋白作为诊断标志物的可行性提供依据。

1WFDC家族的功能

WFDC家族的大多数基因位于染色体20q13，该染色体共有14个WFDC家族成员[3]；而WFDC1基因位于染色体16q24[4]。WFDC家族是一个具有蛋白酶抑制剂和抗菌剂作用的蛋白质家族。WFDC1能够介导内皮细胞迁移和周围细胞稳定，这对功能性血管结构的形成至关重要[5]。此外，WFDC1还参与人类免疫缺陷病毒感染期间记忆T细胞的调节。WFDC2也称为人附睾蛋白4（humanepididymalprotein4，HE4），是一种分泌蛋白，在纤维化和肿瘤中高度表达[6-7]。研究表明WFDC2是免疫调节和宿主防御的关键因子[8]。WFDC3可能参与脂多糖诱导的炎症和系统性红斑狼疮相关疾病的发生[9-10]。WFDC14能够同时控制过度的组织蛋白水解、炎症细胞浸润和活化及微生物入侵[11]。

2WFDC1

2.1WFDC1与黑色素瘤

与正常癌旁组织相比，肿瘤组织中WFDC1表达下调，WFDC1被认为具有肿瘤抑制作用。在黑色素瘤的发生过程中，WFDC1通过高甲基化下调，抑制Dickkopf相关蛋白1（Wnt信号通路抑制剂）的表达[12]。但仍需进一步研究明确WFDC1启动子在黑色素瘤进展中的调控作用。

2.2WFDC1与肿瘤相关成纤维细胞

WFDC1在肿瘤相关成纤维细胞和间充质细胞中低表达，成纤维细胞在肿瘤的炎症和纤维化过程中被激活，与肿瘤细胞相互作用，促进彼此发育，最终导致肿瘤发生发展[13]。此外，当磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路激活后，促进附近的成纤维细胞聚集和增殖，通过正反馈机制加速肿瘤进展[14]。而过表达WFDC1可抑制纤维肉瘤细胞生长。衰老的成纤维细胞中WFDC1水平表达上调[15]。这些研究表明WFDC1在抑制肿瘤和衰老细胞的增殖方面发挥作用。

2.3WFDC1与前列腺癌

与正常前列腺组织相比，WFDC1在前列腺癌中表达下调。WFDC1能够介导内皮细胞迁移和周细胞稳定，这对前列腺癌中血管结构的形成具有重要意义[16]。WFDC1基因编码前列腺基质蛋白20（prostatematrixprotein20，PS20）。体外研究已揭示WFDC1/PS20信号在人类前列腺基质细胞及前列腺淋巴结癌细胞中的活动依赖于环氧合酶-2的参与，表明前列腺间质中表达WFDC1/PS20可通过调控上皮与组织的生长过程抑制肿瘤进展，其具体机制可能涉及前列腺素合成酶的信号通路[17]。

2.4WFDC1与卵巢癌

WFDC1表达增强可有效抑制Sorbin和SH3结构域包含蛋白2（Sorbinandsh3domaincontaining2，SORBS2）耗竭介导的肿瘤转移。WFDC1编码的分泌因子不仅限制卵巢癌转移，还可重塑肿瘤免疫微环境，从而抑制卵巢肿瘤。Zhao等[18]研究结果确定SORBS2及其稳定转录本在卵巢癌进展中的功能作用，可加深对卵巢癌转移分子复杂性的理解。

2.5WFDC1与肝癌

WFDC1在肝癌组织中显著下调。研究发现在肝癌组织、微囊藻毒素（microcystin-leucinearginine，MC-LR）诱导的L02恶性转化细胞和肝癌细胞中，WFDC1mRNA表达均显著下调，随着MC-LR诱导的L02恶性转化细胞代数的不断增加，WFDC1mRNA表达逐步下调，提示该基因参与肝癌的发生发展过程[19]。但WFDC1在肝癌中的确切表达谱和作用机制仍有待进一步研究。

3WFDC2

3.1WFDC2与胃癌

WFDC2高表达与胃癌患者预后不良显著相关。胃癌患者的胃液中富含WFDC2[20]。WFDC2通过上调白细胞介素（interleukin，IL）-33促进癌前化生，突出WFDC2在早期胃癌发展中的关键作用。解痉多肽表达型化生（spasmolyticpolypeptideexpressingmetaplasia，SPEM）是近年发现的胃癌前病变，与胃癌的发生关系密切，WFDC2表达上调可单独诱导SPEM发展[7]。因此，WFDC2可作为检测早期胃癌的生物标志物，并为胃癌治疗提供新的靶点。

3.2WFDC2与乳腺癌

研究发现WFDC2表达上调可能与乳腺癌的侵袭性表型有关。WFDC2mRNA和蛋白表达在高级别乳腺癌患者的血浆和肿瘤组织中均增加。因此，与Ⅰ级和Ⅱ级乳腺癌患者相比，Ⅲ级乳腺癌患者的WFDC2表达水平更高。WFDC2可作为低分化乳腺癌的一个独立预后指标在识别高风险乳腺癌患者方面展现出巨大的潜在价值，可帮助乳腺癌患者从更积极的辅助治疗中受益。Mirmohseni等[21]观察到早期乳腺癌患者的血浆WFDC2表达与健康个体相比显著增加。检测血浆WFDC2表达可用于筛查乳腺癌及预测肿瘤复发。与乳腺良性肿块组和健康对照组相比，乳腺癌组患者的血清WFDC2水平显著升高，而乳腺良性肿块组和健康对照组的WFDC2水平比较并无差异[22]；提示血清WFDC2区分乳腺癌与乳腺良性肿块的敏感度和特异性较高。

3.3WFDC2与肺癌

WFDC2在气管和肺组织中高表达，WFDC2纯合缺失小鼠在出生时表现出严重的紫绀，肺组织中Ⅰ型肺泡细胞凋亡增加，并在不久后死亡[23]。表型的改变提示WFDC2在肺发育中具有重要功能。早期肺腺癌患者血浆WFDC2水平升高，WFDC2异位表达促进肺癌细胞增殖。因此，WFDC2可能发挥双重作用：①维持肺器官的生长和发育；②诱导肿瘤发生和发展[24]。进一步的体外研究证明WFDC2可能作为促癌基因促进肺癌细胞增殖、迁移和侵袭，并抑制肺癌细胞凋亡[25]。

3.4WFDC2与卵巢癌

WFDC2是上皮性卵巢癌（epithelialovariancancer，EOC）的一种生物标志物，易在患者血清中检测到，且在EOC组织中过表达[26]。体外和体内研究证实其在EOC发生、化学抵抗和转移中的作用[27]。研究显示EOC中CD8+T细胞计数与血清WFDC2水平成反比。WFDC2不仅促进EOC细胞的侵袭性，还可影响肿瘤微环境[8]。蛋白组学分析揭示，用HE4过表达细胞的条件培养基处理卵巢癌细胞后，观察到黏着斑激酶信号通路被激活，且在纤连蛋白共存条件下，HE4处理的卵巢癌细胞中的局灶黏附增强，表明HE4在卵巢癌细胞恶性行为调控中的直接作用，并进一步证明针对卵巢癌患者HE4的靶向疗法的可行性[28]。

3.5WFDC2与子宫内膜癌

黏蛋白16（mucin16，MUC16）是一种EOC抗原，临床上用作诊断卵巢癌的工具，已被证实可预测卵巢癌淋巴结转移。在子宫内膜癌中，血清WFDC2的敏感度显著高于MUC16，预测淋巴结转移和肌层浸润方面也优于MUC16[29-31]。WFDC2比雌激素受体1和肿瘤蛋白P53具有更高的风险比和95%置信区间，使其成为一种良好且易于评估的子宫内膜癌生物标志物[32]。

3.6WFDC2与结直肠癌

Kemal等[33]研究表明，与健康对照者相比，结直肠癌患者的WFDC2阳性率更高，且阳性率与淋巴结受累密切相关。体外和体内试验的结果一致支持结直肠癌患者WFDC2上调。此外，受miR-149调节影响的WFDC2的异常表达与放疗耐药密切相关。因此，抑制WFDC2和外源引入miR-149在提高放疗敏感度方面表现出巨大潜力，初步为规避结直肠癌患者放疗耐药提供一种新的策略[34]。

4WFDC3与结直肠癌

雌激素受体β（estrogenreceptorbeta，ERβ）是结直肠癌的一种潜在肿瘤抑制基因，ERβ高表达的结直肠癌患者预后更好。WFDC3通过介导ER+Uv6Rp8znZTQPuK7qoyQLrIwezlpwk8C/+vfBwsQU8Q=β泛素化和稳定性被确定为雌激素/ERβ途径的调节因子，其通过ERβ/转化生长因子β受体1（transforminggrowthfactor-βreceptor1，TGFBR1）信号轴促进雌激素诱导的转移抑制。WFDC3与ERβ相互作用，并通过抑制蛋白酶体依赖性降解增加WFDC3蛋白的稳定性。WFDC3通过ERβ介导的转录抑制TGFBR1表达。galunisertib（一种用于靶向TGFBR1的临床试验药物）可阻断TGFβ信号传导，影响由WFDC3耗竭诱导的结肠癌细胞迁移[35]。此外，WFDC3高表达的结直肠癌患者预后良好。

5WFDC14

5.1WFDC14与结直肠癌

WFDC14又称Elafin，Motta等[36]将表达Elafin的乳酸菌用于急性和慢性结肠炎小鼠模型，结果显示炎症缓解和肠道稳态恢复。Bermúdez-Humarán等[37]比较分泌Elafin、IL-10和TGFβ1的乳酸菌在结肠炎小鼠模型中的功效，结果表明产生IL-10或TGFβ1的乳酸菌仅对某些炎症参数起作用，但给予Elafin后所有炎症指标均显著降低。基于此，乳酸菌提供的Elafin或可成为未来结直肠癌治疗方法之一。结直肠癌早期Elafin表达增加，这可能是炎症状态的适应性升高。但在恶性肿瘤中Elafin下调，可能与炎症微环境改变或Elafin耗竭有关。因此，可以设想为此类患者提供Elafin黏膜递送作为当前治疗的补充，以促进组织修复和恢复体内平衡。

5.2WFDC14与乳腺癌

在乳腺癌患者中Elafin通常为高表达。虽然尚不清楚Elafin在正常上皮细胞中的作用，但它在伤口修复和先天免疫中发挥重要作用，可通过自分泌和旁分泌快速响应组织损伤，提示表达Elafin的肿瘤可能有效地选择了其在组织修复和稳态中的作用以促进肿瘤生长[38]。Caruso等[39]研究发现，与正常组织相比，Elafin在乳腺癌和卵巢癌中下调，表明Elafin具有肿瘤抑制特性。Elafin阳性的肿瘤细胞尽管频率低，但具有侵袭性，且与患者的不良预后相关。

5.3WFDC14与卵巢癌

Elafin蛋白在浆液性卵巢癌中过表达，并与不良预后显著关联[40]。研究证实Elafin过表达与卵巢癌患者生存时间短有关，是卵巢癌患者总生存的独立预测因子，可能在卵巢癌进展中发挥重要作用[41]。Elafin蛋白可促进卵巢癌细胞增殖并降低其对基因毒性物质的敏感度，对预测EOC患者对化疗的反应具有重要意义[42-43]。研究表明Elafin表达与B细胞、T细胞、M1巨噬细胞和中性粒细胞均呈正相关。高表达Elafin的卵巢癌患者对免疫治疗反应良好。

5.4WFDC14与食管癌

研究发现食管癌组织的Elafin表达明显高于正常组织，且高表达Elafin的食管癌患者预后不良。将食管正常细胞分别进行Elafin过表达和敲低，并进行全基因表达的通路分析，结果显示Elafin影响上皮间质转变（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）相关基因表达。体外研究也证实在Elafin的作用下，EMT相关蛋白标志物表达发生相应变化。既往临床及临床前研究已揭示EMT通路与细胞侵袭能力、远处转移及不良临床结局或疾病复发紧密关联[44]。Wu等[45]的研究进一步揭示血清Elafin与食管癌患者预后不良之间的生物学机制；体外研究表明Elafin可通过EMT途径促进食管鳞状细胞癌细胞的增殖、迁移及侵袭[46]。表明通过抑制Elafin有望提升食管癌患者的生存率。

6小结与展望

随着选择性分子靶向治疗技术的兴起，生物标志物在肿瘤患者的临床管理中发挥重要作用。生物标志物在患者尚未出现明显症状或症状较为轻微时，即能发现其潜在的健康问题，从而显著提升治疗成功的可能性，并有效降低死亡率。值得注意的是，多个WFDC家族基因与多种肿瘤的发生、发展过程紧密相关，其重要性不容忽视。然而，这些基因在肿瘤发生、发展过程中的具体机制尚待深入探究。基础研究与临床试验的持续推进有望揭示WFDC家族基因作为生物标志物在肿瘤检测、诊断及治疗中的潜在价值，尤其是在肿瘤的早期诊断、有效治疗及预后监测方面，展现出广阔的应用前景。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–11–04）

（修回日期：2024–08–05）

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