基于灰阶超声影像组学在鉴别膀胱尿路上皮癌病理分级中的应用价值

摘要：目的 "通过灰阶超声影像组学特征鉴别膀胱尿路上皮癌病理分级。方法 "回顾性分析2016年4月～2023年5月山西白求恩医院153例经病理证实的膀胱尿路上皮癌患者。灰阶超声图像手工勾画肿瘤感兴趣区并提取组学特征，LASSO特征降维后采用3种机器学习方法建模并选出最优影像组学模型。采用ROC曲线对模型性能评估，采用Hosmer-Lemeshow 适合度检验评价模型的拟合度，并绘制校正曲线，采用决策曲线分析进一步探讨模型的临床应用价值。结果 "3种机器学习模型中的支持向量机算法模型性能表现最优，此模型在训练集和测试集的曲线下面积分别为0.858（95% CI：0.787～0.928）和0.832（95% CI：0.708～0.936），校准曲线显示出良好的一致性。决策曲线分析结果显示具有较高的净收益。结论 "基于灰阶超声影像组学在鉴别膀胱尿路上皮癌病理分级具有术前诊断价值，有助于临床精准诊疗。

关键词：膀胱肿瘤；影像组学；病理分级

Intermediate value of grayscale ultrasound image-based radiomics in discriminating the pathological grade of bladder urothelial carcinoma

WANG Dan1， REN Ruimin2， REN Wen3， CHEN Xiubin1， YAO Fucheng1， XUE Jiping1

1Department of Ultrasound， 2Department of Urinary Surgery， Shanxi Bethune Hospital， Shanxi Academy of Medical Sciences， Tongji Shanxi Hospital， Third Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030032， China; 3Department of Radiology， the Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University， Suzhou 215000， China

Abstract： Objective To discriminate the pathological grade of bladder urothelial carcinoma through grayscale ultrasound image-based radiomics analysis. Methods A retrospective analysis was conducted on 153 patients with bladder urothelial carcinoma confirmed by pathology in our hospital from April 2016 to May 2023. The grayscale ultrasound images were manually delineated to outline the tumor region of interest and extract radiomics features. LASSO feature selection was utilized for dimensionality reduction， followed by modeling with three machine learning methods to identify the best model. The performance of the models was evaluated using ROC curves， and the goodness‑of‑fit was assessed using the Hosmer-Lemeshow test and calibration curve. Furthermore， decision curve analysis was conducted to explore the clinical utility of the model. Results Among the three machine learning models， the Support vector machine model exhibited the best performance， with an AUC of 0.858 （95% CI： 0.787‑0.928） on the training set and 0.832 （95% CI： 0.708‑0.936） on the test set. The calibration curve demonstrated good consistency. The decision curve analysis also showed a high net benefit. Conclusion Grayscale ultrasound image-based radiomics has preoperative diagnostic value in distinguishing the pathological grading of bladder urothelial carcinoma， which contributes to precise clinical diagnosis and treatment.

Keywords： bladder tumor; radiomics; pathological grading

膀胱癌的发病率呈逐年递增趋势［1-2］。膀胱癌主要表现为疼痛、尿路感染和尿失禁等并发症，不仅给日常生活带来困扰，还可能导致心理健康问题［3］。尿路上皮癌为最常见的病理类型，依据WHO分级系统分为低级别尿路上皮癌（LGUC）和高级别尿路上皮癌（HGUC），HGUC具有更高的侵袭性及更差的预后［4-5］，根治性膀胱切除术为HGUC最佳治疗方式，而经尿道肿瘤切除术更适用于LGUC［6-7］。术前确诊尿路上皮癌病理分级对个体化治疗具有重要意义。目前，膀胱镜活检是膀胱癌诊断的金标准，但其侵入性可导致并发症，如感染和出血，且侵入性检查可能引起患者的担忧或恐惧，致其推迟或拒绝检查，从而妨碍膀胱癌的早期诊断和治疗［8-9］。这些因素共同凸显了发展非侵入性诊断技术的重要性，以提高检测的安全性、准确性和患者接受度。超声检查作为无创性诊断手段，能够观察膀胱肿瘤的大小、位置和形态，但它无法提供病理组织学信息。影像组学是一种基于医学影像数据的新兴领域，通过应用机器学习和人工智能技术对影像数据进行定量分析，展现了提高非侵入性诊断准确性的巨大潜力［10-11］。影像组学最初在CT和MRI领域得到了广泛的应用。虽然超声影像组学尚处于发展阶段，但以其无辐射、实时动态、易接受、低成本和便携性，可成为一种安全、经济且有效的医学影像分析工具。过往研究表明灰阶超声影像组学可鉴别膀胱尿路上皮癌的病理分级，但存在数据预处理不足和单一模型限制的问题［12］。本研究首次将膀胱癌灰阶超声影像组学特征与多种机器学习算法结合，构建并评估模型性能与鲁棒性，从中筛选出最优模型，并验证了其在临床上的应用价值，旨在提供一种更安全、非侵入性的诊断手段鉴别膀胱癌不同的病理分级，能够帮助临床更好地制定个体化的治疗方案，从而提高治疗效果，同时降低患者的治疗风险与不适。

1 "资料与方法

1.1 "一般资料

回顾性收集山西白求恩医院2016年4月～2023年5月经手术病理确诊为膀胱尿路上皮癌患者的二维超声图像153例。纳入标准：所有肿瘤均已手术切除，临床病理资料完整；获得超声图像数据前未接受过任何治疗（如放疗、化疗或免疫疗法）；肿瘤直径gt;1 cm。排除标准：超声图像质量差，无法提取出可靠的影像组学特征的患者；超声探头未能完全覆盖肿瘤，导致图像信息不全；病理分级不明确，或者其他病理类型的膀胱癌的患者。最终纳入HGUC组共81例，LGUC组共72例。使用分层随机划分方法按照7：3的比例分为训练集107例和测试集46例。本研究为回顾性研究，已豁免患者知情同意，经医院伦理委员会批准（审批号：YYLL-2024-046）。

1.2 "仪器和方法

选用Phillips iU22、Siemens Action S2000 彩色超声诊断仪，腹部探头频率3～6 MHz，患者适度充盈膀胱，取仰卧位，将探头置于耻骨联合上方行多切面移动扫查，采集1张肿瘤最大直径切面图像，以DICOM格式导出，并删除所有注释和标记。

1.3 "影像组学特征提取及筛选

由1位5年工作经验的超声住院医师及1位10年工作经验的超声主治医师将原始DICOM图像导入ITK-SNAP3.8.0软件，沿肿瘤边缘勾画感兴趣区（ROI）（图1）。使用开源Python平台“Pyradiomics1.3.0”进行特征提取，分别从原始图像及小波滤波转换图像上提取包括形状特征、一阶统计特征、二阶统计特征和高阶统计特征，共837个特征。为保证2位医师提取特征的一致性，随机抽取20例分别由2位医师独立勾画并提取特征，一致性分析采用组内相关系数 （ICC），ICCgt;0.80表示一致性较高。将ICCgt;0.80的组学特征先进行Z-score标准化以消除尺度差异，随后利用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）进行特征降维及筛选。

1.4 "建立影像组学预测模型

选用逻辑回归、随机森林及支持向量机（SVM）3种机器学习算法构建预测模型。考虑模型的稳定性及泛化能力，进行10折交叉验证，选取交叉验证集上AUC值最高为最优模型并在测试集上进行性能评估。采用Hosmer-Lemeshow适合度检验评价模型的拟合度，并绘制校正曲线，采用决策曲线分析（DCA）进一步探讨模型的临床应用价值。

1.5 "统计学分析

采用MedCalc软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确切概率法。采用Python 软件进行LASSO特征筛选及3种机器学习算法建模。采用R软件进行ROC曲线、校正曲线及DCA曲线绘制。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 "结果

2.1 "临床资料

训练集和测试集中患者年龄、性别、肿瘤最大径、吸烟史的差异无统计学意义（Pgt;0.05，表1）。

2.2 "影像组学特征提取及筛选

对于2位医师提取特征的一致性分析，所有特征的ICC均高于0.80，一致性良好。运用LASSO方法进行降维以最小距离标准误差λ=0.139，获得了7个非零系数特征（图2）。

2.3 "影像组学预测模型的建立

逻辑回归、随机森林及SVM 3种机器学习算法模型的交叉验证集AUC值分别为0.784（95% CI： 0.704～0.870）、0.726（95%CI： 0.694～0.843）、0.732（95%CI： 0.697～0.852）（图3）。选择SVM算法为最优影像组学模型，并在测试集进行性能评估。通过SHAP值来解释每个特征对此模型预测结果的贡献（图4）。影像组学模型在训练集和测试集的AUC分别为0.858（95%CI： 0.787～0.928）和0.832（95% CI： 0.708～0.936）（图5）。影像组学模型校正曲线结果显示一致性良好（图6）；DCA曲线显示，无论是在训练集还是测试集，绝大多数概率阈值上相较于全为LGUC或全为HGUC均能获得更高的净收益（图7）。

3 "讨论

尿路上皮癌是膀胱癌最常见的病理类型，其不同病理分级的预后存在显著差异［13-14］。术前确诊尿路上皮癌病理分级对临床决策至关重要，包括术式选择、术后化疗类型及治疗时间［15］。目前，术前膀胱镜活检也因组织量过少而导致结果不准确［16］。传统超声检查能够提供肿瘤的形态学特征、大小、血液灌注和组织结构等信息，但其在膀胱肿瘤的病理分级方面存在一定的局限性。有研究显示，利用超声剪切波弹性成像可鉴别高、低级别膀胱尿路上皮癌［17］；也有研究发现超声造影可用于鉴别膀胱尿路上皮癌病理分级［18］。上述研究已经揭示了超声技术在区分不同级别肿瘤方面的潜力。然而在实际应用中遭遇了诸多挑战，包括对超声设备的需求、较高的检查成本，以及操作技术的复杂性。这些因素限制了超声技术在膀胱癌诊断中的普及和实用性。本研究仅需获得膀胱癌灰阶超声图提取高通量影像组学特征结合先进的数据分析技术，克服了上述研究各方面的限制，提高了膀胱癌临床适用性。

随着计算能力的增强和人工智能技术的发展，影像组学在医学影像分析中的应用越来越广泛。影像组学通过高通量提取医学图像特征来量化肿瘤的特征，为鉴别诊断提供了更准确、更全面的信息［19-21］。CT和MRI图像凭借高分辨率、良好空间一致性及多模态信息，已在影像组学研究中占主导地位。有研究利用增强CT影像组学建立Logistic回归模型预测膀胱尿路上皮癌病理分级，在训练集中AUC达到0.90，在验证集中AUC达到0.93［22］。有研究建立了基于MRI影像组学的多序列预测模型，T2加权成像+扩散加权成像+表观弥散系数成像联合预测模型AUC值在训练集和测试集分别为0.912和0.824［23］。然而，CT 检查具有电离辐射，MRI受限于金属假体和费用，都尚存在不足之处。本研究使用的超声影像组学在无辐射、实时成像、成本效益、便携性和患者接受度方面优于CT和MRI。它通过详细的图像分析为膀胱肿瘤的病理分级提供了可靠的依据。然而，超声图像的质量高度依赖于操作者的技术水平和设备的性能。此外，超声波的穿透力和分辨率相较于CT和MRI有所限制，可能影响对肿瘤深部结构和细微异质性的评估。

本研究探索了基于超声影像组学鉴别膀胱LGUC与HGUC应用价值，采用3种机器学习算法进行建模，通过融合交叉验证机制进一步提升了模型的鲁棒性［24］。选取交叉验证集AUC值最高的SVM算法为最佳影像组学模型并进行性能测试。SVM算法具有一定程度的“黑箱”特性，SHAP能够揭示复杂机器学习算法的运作模式，为影像组学模型提供全局和局部可解释性［25］。本研究影像组学模型在训练集和测试集的AUC值分别为0.858和0.832，校正曲线具有良好的一致性，DCA曲线显示大多数阈值概率可获得更多净收益。该结果与上述基于CT或MRI影像组学的模型AUC值略低，可能由于CT和MRI具有多模态图像及三维空间信息可获取更多的影像组学特征，但同样证实了超声影像组学在临床应用中的可行性和有效性。本研究筛选的特征多数都是从原始图像小波转换后所得，这表明小波特征可以反映肿瘤在多个维度的空间异质性，与以往研究［26-27］结果一致。本研究影像组学模型权重最高的特征为灰度共生矩阵特征，此特征反应了图像中像素之间的纹理模式和灰度级别的统计信息，包括不均匀的纹理分布、出血、坏死以及不规则的血管结构，可以揭示肿瘤内部的局部异质性［28-29］。本研究结果显示超声影像组学能够有效地在区分膀胱尿路上皮癌组织分级。这主要归功于高通量特征提取技术，能够捕捉到肿瘤的微观变化。超声影像组学提供的深入图像特征分析，为膀胱癌的早期诊断和治疗方案的制定提供了更加精准的信息。本研究展现了超声影像组学技术在膀胱癌诊断和治疗中的巨大潜力，预示着其在未来临床实践中可能成为重要工具。这种方法提供了一种替代方案，有助于诊断膀胱癌的病理分级，从而优化治疗决策。影像组学要在临床实践中实现其广泛应用，还需要克服包括操作人员培训、技术标准化、软件和计算资源需求在内的一系列挑战，以及将这种新技术与现有医疗流程有效整合的问题［30］。

本研究存在以下局限性：超声图像质量受操作者技术和设备差异影响，可能影响影像组学特征的提取和解析，需加强标准化协议、降低技术差异对结果的影响；样本来源于单一机构，虽然设有独立测试集进行验证，但缺乏外部验证，需要进行更大样本规模上的验证和优化工作；手动勾画肿瘤ROI存在主观性，且耗时较长，未来应开发深度学习算法来实现自动识别和标注肿瘤ROI。

综上，本研究展现了超声影像组学在鉴别膀胱LGUC与HGUC中的应用价值。这种无创、简便的方法有望能为临诊疗提供更可靠的依据，将在临床实践中具有广泛的应用和重要的作用。

参考文献：

［1］ " Sung H， Ferlay J， Siegel RL， et al. Global cancer statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin， 2021， 71（3）： 209-49.

［2］ " "吴素华， 叶璟威， 张意军， 等. 膀胱癌新辅助化疗后肿瘤消退分级的评估与应用［J］. 中华泌尿外科杂志， 2023， 44（11）： 823-9.

［3］ " 荣 "誉， 张锦英. 根治性经尿道膀胱肿瘤电切术治疗老年肌层浸润性膀胱癌的疗效及对生活质量的影响［J］. 中国老年学杂志， 2014， 34（12）： 3351-3.

［4］ " Babjuk M， Burger M， Compérat EM， et al. European association of urology guidelines on non-muscle-invasive bladder cancer （TaT1 and carcinoma in situ）‑2019 update［J］. Eur Urol， 2019， 76（5）： 639-57.

［5］ " 孙 "林， 宋黎明， 魏后忆， 等. 加速康复外科方案在腹腔镜根治性膀胱切除+体腔内尿流改道术围手术期应用的效果分析［J］. 中华泌尿外科杂志， 2023， 44（5）： 363-8.

［6］ " Daoud D， Chacon Alberty L， Wei Q， et al. Incidence of primary graft dysfunction is higher according to the new ISHLT 2016 guidelines and correlates with clinical and molecular risk factors［J］. J Thorac Dis， 2021， 13（6）： 3426-42.

［7］ " 吴启开， 杨 "潇， 袁宝瑞， 等. VI-RADS评分在膀胱癌患者术后预后评估中的应用价值［J］. 中华泌尿外科杂志， 2023， 44（8）： 611-5.

［8］ " 杨贝贝， 徐金芝， 郑小菊. SWE联合尿脱落细胞学检测对膀胱尿路上皮癌级别鉴定的价值［J］. 影像科学与光化学， 2023， 41（1）： 53-8.

［9］ " 何卫阳， 许荧杰， 童 "行， 等. 无线智能胶囊膀胱镜动态检测猪膀胱黏膜状态的研究［J］. 中华泌尿外科杂志， 2023， 44（1）： 52-5.

［10］ "王雪莲， 赵灿灿， 周牧野， 等. 基于磁共振影像组学列线图预测中晚期鼻咽癌放化疗疗效［J］. 分子影像学杂志， 2023， 46（4）： 654-60.

［11］ "Xv Y， Lv FJ， Guo HM， et al. Machine learning-based CT radiomics approach for predicting WHO/ISUP nuclear grade of clear cell renal cell carcinoma： an exploratory and comparative study［J］. Insights Imaging， 2021， 12（1）： 170.

［12］ "陈松丽. 基于超声影像组学预测膀胱肿瘤病理分级的临床研究［D］. 南昌： 南昌大学， 2022.

［13］ "朱怡鸣， 宋 "彬， 雷 "岩. 膀胱尿路上皮癌的CT表现及在术前病理分级中的价值［J］. 医学影像学杂志， 2021， 31（10）： 1731-4.

［14］ " 韩引萍， 薛彩强， 刘显旺， 等. 能谱CT参数在膀胱尿路上皮癌术前病理分级预测中的价值［J］. "放射学实践， 2023， 38（1）： 65-9.

［15］ "王健阁， 朱照伟， 范雅峰， 等. 肌层浸润性膀胱癌青年患者行机器人膀胱根治性切除术的疗效分析［J］. 中华医学杂志， 2021， 101（12）： 861-5.

［16］ "Hansel DE， Amin MB， Comperat E， et al. A contemporary update on pathology standards for bladder cancer： transurethral resection and radical cystectomy specimens［J］. Eur Urol， 2013， 63（2）： 321-32.

［17］ Huang XZ， Zhou AY， Liu MW， et al. Shear wave elasticity differentiation between low‑and high‑grade bladder urothelial carcinoma and correlation with collagen fiber content［J］. J Ultrasound Med， 2021， 40（1）： 113-22.

［18］Guo SP， Xu P， Zhou AY， et al. Contrast‑enhanced ultrasound differentiation between low‑and high‑grade bladder urothelial carcinoma and correlation with tumor microvessel density［J］. J Ultrasound Med， 2017， 36（11）： 2287-97.

［19］ Wei W， Liu ZY， Rong Y， et al. A computed tomography-based radiomic prognostic marker of advanced high-grade serous ovarian cancer recurrence： a multicenter study［J］. Front Oncol， 2019， 9： 255.

［20］ "冯 "源， 兰晓莉. 影像组学介绍［J］. 中华核医学与分子影像杂志， 2023， 43（1）： 55-60.

［21］ "周志鹏， 赵春雷. PET影像组学临床应用进展［J］. 中国医学影像学杂志， 2023， 31（4）： 424-8.

［22］ "王梓华， 吴红珍， 梁莹莹， 等. 基于增强CT影像组学模型预测膀胱尿路上皮癌组织学分级［J］. 中国医学影像学杂志， 2022， 30（11）： 1166-70.

［23］ "张添辉， 龙 "曦， 王丽琼， 等. 基于MRI影像组学特征构建膀胱尿路上皮癌病理分级预测模型的价值［J］. 临床放射学杂志， 2022， 41（1）： 116-20.

［24］ "李正良， 彭思思， 王 "涛. 基于k-fold交叉验证的代理模型序列采样方法［J］. 计算力学学报， 2022， 39（2）： 244-9.

［25］ Chen H， Lundberg SM， Lee SI. Explaining a series of models by propagating Shapley values［J］. Nat Commun， 2022， 13： 4512.

［26］ "Ji GW， Zhu FP， Xu Q， et al. Radiomic features at contrast-enhanced CT predict recurrence in early stage hepatocellular carcinoma： a multi-institutional study［J］. Radiology， 2020， 294（3）： 568-79.

［27］ Liang WJ， Yang PF， Huang R， et al. A combined nomogram model to preoperatively predict histologic grade in pancreatic neuroendocrine tumors［J］. Clin Cancer Res， 2019， 25（2）： 584-94.

［28］ Zheng YL， Zhou D， Liu H， et al. CT-based radiomics analysis of different machine learning models for differentiating benign and malignant parotid tumors［J］. Eur Radiol， 2022， 32（10）： 6953-64.

［29］ "梁 "洁， 杜 "昕， 王现亮， 等. 基于灰度共生矩阵的MRI纹理分析在椎管内脊膜瘤和神经鞘瘤鉴别诊断中的应用价值［J］. 磁共振成像， 2022， 13（8）： 84-7.

［30］ "刘士远. 加强医学影像数据库建设 推动行业快速发展［J］. 中华放射学杂志， 2022， 56（9）： 931-4.

（编辑：林 "萍）