慢阻肺脑结构与功能的MRI研究进展

摘要：慢性阻塞性肺疾病不仅能够累及肺部也可造成全身的不良反应，而肺外效应又可加重其严重程度，其中脑损害逐渐受到研究者的重视。近年来，神经医学影像技术取得了长足进步，特别是基于体素的形态测量学技术、弥散张量成像技术、磁共振波谱成像技术以及功能磁共振成像技术等，不仅能够无创的对机体的形态及结构进行观察检测，还能够提供其功能代谢等微观方面的变化信息。本文现从磁共振多参数成像技术角度对慢性阻塞性肺疾病患者脑结构及功能改变的特点、可能机制及研究现状等方面进行综述，以期磁共振成像技术更广泛成熟的应用于神经科学领域以及中枢神经系统疾病研究，从而为深入学习和研究慢性阻塞性肺疾病的病理生理学机制、协助临床诊疗和疾病预后转归提供全新的方法和可供参考的重要信息。

关键词：慢性阻塞性肺疾病；磁共振成像技术；脑损伤；脑结构与功能；研究进展

Advances in MRI research on the brain structure and function in chronic obstructive pulmonary disease

LI Kun1， LI Ning2， YANG Jianya2， ZHANG Jingyi1， ZHANG Xu1， LI Suyun2

1Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450046， China; 2The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， China

Abstract： Chronic obstructive pulmonary disease can not only involve the lungs but also cause systemic adverse reactions， and extrapulmonary effects can aggravate its severity， in which brain damage is gradually gaining attention from researchers. In recent years， neurological imaging technology has made great progress， especially based on voxel morphometry， diffusion tensor imaging， magnetic resonance spectroscopy and functional magnetic resonance imaging， which can not only non-invasively observe and detect the morphology and structure of the body， but also provide microcosmic information such as functional metabolism. This article reviews the characteristics， possible mechanism and research status of brain structural and functional changes in patients with chronic obstructive pulmonary disease from the perspective of MRI multi-parameter imaging， with a view to the more extensive and mature application of MRI in the field of neuroscience and the study of central nervous system diseases. Thus， it provides a new method and important information for further study and study of the pathophysiological mechanism of chronic obstructive pulmonary disease， clinical diagnosis and treatment and prognosis of the disease.

Keywords： chronic obstructive pulmonary disease; magnetic resonance imaging technology; brain damage; brain structure and function; research progress

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种异质性的肺部疾病，其特征为患者长期经历呼吸困难、咳嗽和咳痰等慢性呼吸道症状。该病的主要原因是由于气道（支气管炎、细支气管炎）和/或肺泡（肺气肿）的异常导致持续性（通常为逐渐加重的）气流阻塞［1］ 。流行病学调查发现，中老年人群中COPD的患病率为8.6%，尤其是在年龄超过40岁的人群中，患病率高达13.7%［2］ 。COPD不仅影响肺部，还可导致许多肺外并发症，例如心脑血管疾病、骨质疏松、贫血、营养不良、糖尿病、心理疾病、中枢神经受损等，极大影响患者的生活水平及生存质量［3-4］ 。随着COPD风险因素的持续暴露和全球人口老龄化的到来，COPD引起的疾病负担仍在持续上升［5］ 。在COPD进行性发展过程中，对缺氧和炎症反应最为敏感的中枢神经系统已成为最常见的肺外受累靶器官［6］ ，影像学上常可发现脑部结构及功能的异常改变。核磁共振成像技术是评价脑结构及功能变化的重要手段，它能够帮助我们揭示COPD患者脑结构和功能改变之间的连锁反应，并了解COPD导致的脑结构及功能异常。本文从不同模态的核磁共振技术方面对COPD脑结构及功能改变进行综述，分析COPD患者脑功能改变的特点及发生机制等，以期核磁共振技术在预防、诊治COPD继发脑损伤等方面能够更广泛的应用于临床。

1 "COPD患者脑功能改变的特点

随着医学模式从传统的单一生物角度拓展为现代的生物-心理-社会模式，所以我们在研究中不仅要关注疾病本身，更要注重患者的整体状态。为了准确反映患者的健康状况，我们需要考虑不仅仅是生物学指标，还包括患者的精神状态、心理评估和社会活动能力。大量研究显示，COPD患者往往伴随认知功能障碍和其他精神、神经问题，这些问题可以统称为COPD脑病。COPD患者是否能够有效地进行慢性病自我管理对于疾病的控制至关重要。然而，中枢神经系统的病变给COPD患者造成认知功能障碍、记忆力下降、焦虑和抑郁等问题，这些因素严重地干扰了他们的日常生活，最终导致疾病难以得到有效控制。相反，呼吸和运动中枢功能的受损也会影响COPD患者的心肺功能，加速疾病的恶化，进而给家庭和社会带来巨大负担。慢性脑损伤不仅是一种临床综合征，同时也是一个描述性术语，用于说明脑功能在慢性损伤状态下受损的情况。其基础是由各种原因引起的慢性进行性脑实质损害。这一综合征的主要特点是高级神经功能障碍，其中包括记忆、语言、视空间、执行能力、计算能力和理解判断能力的受损或部分受损。这种损害会对个体的日常生活和社会参与能力造成影响，包括注意力、记忆、知觉和执行能力方面的障碍［7］ 。

根据脑损伤的原因或位置，可能会涉及多个方面，包括记忆、执行功能、语言、应用和空间结构技能，同时还会导致不同的临床症状。COPD患者长期存在的慢性缺氧和二氧化碳潴留，对脑组织和功能造成的损害尤为明显。在脑缺血和缺氧后的神经心理变化中，认知功能变化是其中一个值得关注的指标，根据对COPD患者人群的研究和神经心理学评估，估计认知功能障碍在患者中的发生率介于10%～61%［8-9］ 。认知障碍似乎在COPD预后中起着重要的决定性作用。研究表明，认知功能障碍与生活质量下降、住院时间增加和生存率降低相关，对患者的疾病管理能力产生重大影响［8， 10-11］ 。 针对美国养老院居民的一项回顾性数据库分析发现，COPD患者同时患有痴呆的诊断率达到37.2%，而COPD患者中更是高达62%的人群存在短期记忆问题［12］ 。在COPD严重低氧血症患者中，高达61%的患者出现了中重度的认知功能障碍［9］ 。许多研究表明，COPD患者在注意力、记忆力、学习能力和运动功能等方面都有损害［13］ 。

2 "COPD患者脑功能及结构改变的可能机制

2.1 "低氧

虽然人体脑质量仅占整体体质量的2%，但它却占据了全身氧气消耗的20%。因此，COPD患者由于气流受限，无法逆转，导致大脑供氧不足，从而影响脑结构和功能的变化［14］ 。研究发现，患有同时出现低氧血症和高碳酸血症的COPD患者，在边缘和边缘旁结构中，包括前额皮质、右前脑岛、扣带皮层、右海马旁回等区域的灰质密度呈明显降低。这些脑区的灰质体积与动脉血氧分压之间存在显著的正相关关系［15］ 。另有研究指出，缺氧会增加血液的黏稠度，导致大脑前额区域血流减少，同时还会使氧自由基的释放增多，对神经元造成损伤［15-16］ 。脑的自发活动被认为是消耗脑能量的过程，而低氧引起的脑能量供应不足会影响脑的自发活动。

有学者认为，在呼吸过程中，间断低氧与脑血流量和血压的快速波动密切相关，可能引发氧化应激、炎症反应和内皮损伤。此外，缺氧还会影响神经递质合成过程中的一些氧依赖酶，其中包括乙酰胆碱等起重要作用的酶。此外，缺氧还能抑制突触传递，同时使神经元的微环境发生改变［17-18］ 。尽管大量研究关注于缺氧引起的认知障碍，但部分学者认为认知功能与动脉血氧分压和血氧饱和度间的关系微弱［19］ 。因此，目前尚不明确低氧血症与COPD认知功能之间的具体联系。

2.2 "高碳酸血症

研究发现，高碳酸血症可以直接增加髓质呼吸神经元的放电频率［20］ ，同时降低神经元的突触后电位［21］ 。研究表明，血二氧化碳升高会降低脑区之间的功能联系，导致小动脉血管平滑肌松弛，引起血管扩张和通透性增加，从而导致脑水肿。在Ⅱ型呼吸衰竭患者中，二氧化碳分压（PaCO2）与记忆、注意力以及信息加工速度密切相关［22］ 。此外，有研究还发现较低的PaCO2与更好的执行能力、注意力和语言记忆等认知能力有关。然而，也有研究并没有发现COPD患者的认知损害与PaCO2之间存在明显的关系［23］ 。因此，相较于低氧血症与认知障碍的关系，高碳酸血症是否会导致认知功能下降的问题尚不明确。需要进一步的研究来探讨高碳酸血症对认知功能的影响。

2.3 "炎症因子

除了低氧的影响外，炎症反应也可能是导致脑功能改变的一个可能原因。在COPD急性发作期患者的少数研究中发现，由于患者病情通常更为严重，低氧血症的概率也更高。低氧因素介导的全身性炎症反应可能对参与神经递质的特殊蛋白酶产生破坏作用，从而影响患者的大脑功能［24］ 。此外，研究发现C反应蛋白作为一种非特异性炎症物质，可能通过直接的神经毒性作用或诱发或促进脑动脉粥样硬化而与认知衰退相关［25］ 。

此外，吸烟和患病状态下的焦虑抑郁情绪也会对认知功能产生显著影响。烟草燃烧产生的多种有毒化合物，如尼古丁、一氧化氮、焦油以及对中枢神经系统产生负面影响的金属元素（如铅和汞），可以对脑神经细胞膜造成毒性作用，而烟雾中的自由基会导致炎症反应并损伤神经元［26］ 。长期吸烟还会对参与认知控制的神经组织的完整性产生影响，并导致脑灰质的体积和密度减小［27］ 。同时，由于呼吸困难等症状引发的焦虑和抑郁情绪也增加了COPD患者轻度认知功能障碍的风险。研究表明，早期发现和治疗COPD患者的焦虑抑郁状态可以降低其认知功能障碍的风险，并节省医疗费用［28］ 。过多的负面心理状态还可能引发失眠，加重或引发一些患者的阻塞性睡眠呼吸暂停，进而加重夜间低氧，并导致神经退行性变化。而长期睡眠障碍同样会增加淀粉样斑块沉积，进一步影响睡眠，使中枢神经系统功能陷入恶性循环［29］ 。

此外，随着疾病恶化，二氧化碳潴留加重，影响呼吸中枢抑制呼吸，导致肺性脑病的发生。肺性脑病直接影响患者的大脑功能，导致神志异常、惊厥抽搐等症状，并可能危及生命，对大脑产生不可逆的影响。

3 "COPD患者脑功能及结构改变的MRI研究

基于体素的形态测量学（VBM）是一种基于高分辨率磁共振成像数据的脑体积自动定量技术，用于研究神经精神疾病。通过统计学方法分析三维数据，VBM能够准确显示脑组织形态结构的变化，并定量计算局部灰质和白质的密度和体积。这项技术对于检测与神经和精神功能障碍相关的轻微脑结构损伤非常敏感［30-31］ 。例如，研究人员发现COPD患者的多个脑区域的灰质体积显著降低，包括左侧楔前叶、双侧胼胝体、右侧颞上回/颞中回、双侧梭状回和右下顶叶。值得注意的是，COPD患者的肺活量与胼胝体的灰质体积相关，但与病情严重程度或认知功能障碍未发现有显著相关性。这些研究结果表明，亚临床认知障碍稳定期的COPD患者存在脑结构改变［32］ 。另外有研究发现，COPD患者的额叶皮层（双侧直回、双侧眶回和下三角回以及左内侧上回）、右侧前脑岛、扣带皮层（左前回和中回、右中间回）、右丘脑/枕、右尾状核、右壳核、右侧海马旁回以及左杏仁核的灰质体积减少。部分区域的灰质体积与动脉血氧分压正相关，而与病程负相关。这些发现表明，大脑结构的改变可能与COPD患者的心理和情绪变化有关［33］ 。有研究发现COPD患者在多个区域（如左侧中央前回、双侧前扣带回和中扣带回、双侧颞上回、双侧丘脑等）的灰质体积减少。部分灰质密度下降区域与动脉血氧分压正相关，与病程负相关，并且与视觉任务正相关［34］ 。研究还发现COPD患者的运动、顶叶和前额叶皮质的皮质厚度明显减少，同时腹内侧前额叶皮质的表面积也减少。额叶旁神经网络皮质厚度的降低与COPD患者的视空间结构障碍密切相关。腹外侧前额叶皮质的变薄与较低的动脉氧饱和度相关。这些结果表明，皮质变薄是与COPD相关的一个重要形态学特征，可以帮助我们理解COPD患者的神经退行性模式，并揭示COPD患者认知功能障碍的神经学机制［35］ 。综上所述，这些研究结果明确指出COPD患者存在多个脑灰质区域的异常。需要注意的是，不同研究之间的结果呈现差异可能与样本选择和样本量不同有关。

弥散张量成像是一种利用水分子的弥散性质来追踪纤维束走向的成像技术，用于评估组织结构的完整性和连接性。它是目前唯一能够在活体组织中显示白质纤维束的成像技术［36-37］ 。弥散张量成像使用多个参数来衡量组织结构的特征，其中最常用的指标是各向异性分数，用于测量组织完整性，平均扩散率用于反映组织的微观结构。当组织微结构受损时，各向异性分数会降低，而平均扩散率会增加［38-39］ 。有研究发现，在COPD患者的脑白质通路中，约占总白质骨架46%的区域显示出降低的各向异性分数，并在同一区域观察到增加的平均扩散率，这表明COPD患者的脑白质微结构受损［40］ 。也有研究发现与对照组相比，COPD患者在双侧的上放射冠、上下纵束、视辐射、舌回以及左海马旁回和穹窿区域的各向异性分数降低［41］ 。有学者认为，COPD患者的肺功能下降（FEV1和FEV1/FVC）与白质的宏观和微观结构恶化相关，而情绪状态的恶化与COPD患者的白质微观结构损伤相关，而与非COPD吸烟者无关［42］ 。

静息状态功能性磁共振成像是一种有效的脑功能研究方法，其特点是在静息和清醒状态下，通过测量脑血氧水平依赖的信号的空间相干自发波动来进行，而无需进行任何思维活动或认知任务［43］ 。在这种相对静止的状态下，大脑仍然相当活跃。低频振幅（ALFF）是一种数据驱动的分析方法，用于反映大脑神经元的自发活动程度。如果ALFF值增高则表示神经元的自发活动增强。有研究发现，COPD患者的双侧后扣带回和右侧舌回表现为ALFF值显著降低，而在左侧中央后回表现为ALFF值增高。而控制了血氧饱和度之后，COPD患者只在左侧中央后回观察到ALFF值增高，而双侧后扣带回和右侧舌回的ALFF值与视觉再现呈正相关［44］ 。另外，也有研究发现，相比于正常对照组，COPD患者的脑干ALFF值显著增高，而后扣带皮层和楔前叶的ALFF值呈现降低情况。相关分析还发现后扣带回的ALFF值与FEV1/FVC（用于评估呼吸功能）呈正相关，与PaCO2呈显著负相关，而楔前叶的ALFF值与PaCO2也呈显著负相关，脑干的ALFF值与FEV1%（用于评估肺功能）呈正相关［45］ 。这些结果表明高碳酸血症和肺功能可能是导致这些区域ALFF值异常的原因。

氢质子磁共振波谱分析是一种无创的功能检查方法，用于研究感兴趣区域的脑神经递质浓度和代谢情况，无需使用对比剂，并且能够自动计算所需目标值。而细胞的完整性和组织损伤的情况能够通过目标值的变化来间接反映［46］ 。其中N-乙酰天门冬氨酸值的降低能够说明神经元结构的破坏、轴索结构异常、细胞能量代谢异常以及功能状态异常等情况［47］ 。胆碱化合物峰值的升高通常代表细胞膜结构的破坏、星状细胞的增多、胶质增生和退行性改变等不良情况［48］ 。由于肌酸复合物的值在生理或病理状态下相对稳定，因此经常被当作参考值。有研究发现，COPD患者发生脑白质变性的概率明显高于正常对照组。此外，COPD患者的呼吸障碍情况与脑白质变性的严重程度之间存在显著的相关性［49］ 。有学者通过高场强磁共振研究发现，在发病时间低于5年的COPD患者中，前额叶、基底节区、丘脑、边缘系统和海马回等多部位脑区的体积呈明显减小，并出现广泛的皮层下变性改变情况和早期的腔隙性梗死［50］ 。20世纪70年代已有学者首次提出COPD患者可能较早出现认知和行为异常的观点［51］ 。这些研究从不同角度证实了COPD患者存在早期的中枢神经损伤情况和相关的认知和行为异常表现，但尚未深层次探讨中枢神经系统损伤背后的分子生物学特征和可能的机制。结构损害是功能异常的基础，因此可以推测，在出现可见的大脑影像学结构改变之前，其可能已发生微观结构的改变和（或）代谢异常的情况。

4 "小结

随着社会老龄化趋势的不断加剧，COPD的患病率正在逐年上升，而脑损伤成为COPD患者高发的肺外并发症，给患者的预后带来严重问题。因此，医护人员应特别关注COPD患者潜在的脑损伤问题，以避免对患者的自我管理和健康结果造成重大不良影响。及早发现脑结构及功能改变，并及时采取有效的治疗措施，可减少患者认知功能的下降，降低疾病负担，提高生存率，并改善生活质量。目前对于COPD患者脑功能损伤的诊断及治疗方法还不够明确，因此未来的研究可以着眼于探索更多的诊断及治疗方式，特别是无创影像学及药物干预手段。可以尝试将多种药物干预手段结合起来，在进行多地区、多中心、大样本的随机双盲对照研究的同时，进行长期的随访观察，同时，在干预前后配合影像学检查，以确证患者脑损伤的客观存在，观察脑功能和结构的变化情况，采取相应的治疗措施，这样的研究有望为COPD患者提供更具针对性的治疗方法，改善患者生活质量和健康状况。

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（编辑：林 "萍）