膀胱内灌注对老年非肌层浸润性膀胱癌不良反应观察比较

石轶　李静　范波

摘要：目的 比较吉西他滨、丝裂霉素、羟喜树碱、吡柔比星膀胱灌注化疗对老年患者经尿道膀胱肿瘤电切术后辅助治疗的安全性。方法 75例非肌层浸润性膀胱癌，年龄均大于65周岁，分为三组，均采取经尿道膀胱肿瘤电切术治疗，术后24 h内即刻开始分别予吉西他滨、丝裂霉素、羟喜树碱、吡柔比星膀胱内灌注化疗，灌注1年。随访四组患者术后不良反应情况。结果 3年间出现局部复发病例7例，未出现死亡、转移病例，吡柔比星术后不良反应发生率较其他三种药物低。结论 吉西他滨、丝裂霉素、羟喜树碱，不良反应较少，老年患者使用更安全。

关键词：膀胱肿瘤；化学疗法；安全性

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位。膀胱癌确诊时中位年龄为73岁。随诊我国老龄化情况加剧，老龄化膀胱肿瘤病例将愈发增多。其中非肌层浸润性膀胱癌（nonuscle-invasiveladderancer，NMIBC）占初發膀胱肿瘤的70%，经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBt）是非肌层浸润性膀胱癌主要治疗手段。目前临床常用膀胱灌注化疗药物包括：吉西他滨（GEM）、丝裂霉素（MMC）、羟喜树碱（HCPT）、吡柔比星（THP）等。老年患者本身身体机能下降，发病后膀胱组织修复困难，灌注后出现易尿路感染、肝功能异常、骨髓抑制等并发症。同时治疗并发症效果也不如年轻人，更有可能出现病情加重导致器官功能障碍等严重后果。笔者对上述临床常用化疗药物的有效性及安全性进行统计比较，了解其差异，为临床治疗提供参考依据。

1资料与方法

1.1一般资料 自2012年6月～2014年6月间我院收治初发膀胱癌患者，术前通过B超、CT、膀胱镜检查明确膀胱肿瘤诊断并初步考虑NMIBC，选取其中年龄大于等于65岁患者共75例。经充分术前准备评估后，全部患者术前均排除严重泌尿系感染或严重肝肾功能、血液指标异常。所有全部行TURBt术，术后病理均为非肌层浸润性膀胱癌（浅表性膀胱癌）。其中男性56例，女性19例，年龄65～92岁，单发肿瘤44例，多发31例。临床分期Ta期39例，T1期36例，术后病理GⅠ36例，GⅡ37例，GⅢ2例。上述患者分为a、b、c、d三组，随机选取药物行膀胱灌注，其中a组术后行吉西他滨灌注治疗，b组行丝裂霉素灌注治疗，c组行羟喜树碱灌注治疗，d组行吡柔比星灌注治疗。

1.2治疗方法 门诊灌注操作按照标准导尿操作，用Fr8红橡胶导尿管，药物灌注保留2 h（吡柔比星1 h），左、右、仰、俯卧4个体位各30 min。患者TURBt术后24 h行首次膀胱灌注。按照1次/w，连续灌注8次；8次后每月灌注1次，连续10次。药物配置：a组以吉西他滨1.0 g溶于40 ml生理盐水，b组以丝裂霉素20 mg溶于40 ml生理盐水，c组以羟喜树碱20 mg溶于40 ml生理盐水，d组以吡柔比星40 mg溶于40ml 5%葡萄糖液。

1.3疗效观察 按疗程行膀胱灌注的患者第1年每隔3～6个月行膀胱镜及B超检查，第2年每隔6个月～1年膀胱镜及B超检查，发现有肿瘤复发的情况，取活检待病理结果明确诊断，必要时行泌尿系CTU检查，观察肿瘤浸润及转移情况，随访中同时注意患者灌注后的不良反应。不良反应主要包括：灌注后肝功能改变（术前正常者术后ALT>40 IU/L，术前异常者术后较术前升高，ALT>80 IU/L为严重肝功能不全），骨髓抑制（术后低于正常值、术后较术前进一步降低，按分级表分0～4度，3～4度为严重骨髓抑制），血尿（尿红细胞>3/HP，出现肉眼血尿或尿红细胞>2+/HP为严重血尿），尿路感染（尿白细胞>5/HP，尿白细胞>2+/HP为严重尿路感染），实验室检查项目在灌药后3～7 d检查，尿道狭窄出现与否，尿急、尿频及尿痛等膀胱刺激症状（观察灌药后3 d内）出现与否。，随访时间2～3年，1例灌注羟喜树碱患者术后10个月时复发，术后改用吉西他滨继续灌注。另有2例灌注吡柔比星患者因局部刺激明显，无法保留药液45 min以上，2例反复血尿，对症处理后无明显效果，灌注数次次后换药将其移出研究，其余75患者均顺利按计划完成膀胱关注化疗。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行分析，计数资料以百分率表示（%），采用χ2检验或Fisher确切概率法检验，P值<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1随访2～3年，随访患者年龄（75.1±7.8）岁，四组患者相关基本数据见下表，各组数据间无明显统计学差异（P>0.05），见表1。

2.2不良反应 用Fisher确切概率法检验四组患者总体不良反应，肝功能异常、骨髓抑制、尿路感染及尿道狭窄的差异并不大（P>0.05），膀胱刺激症及血尿比较有统计学差异P≤0.05。进一步进行组间比较，a组（GEM）与d组（THP）相比a组血尿发生率较低（P=0.10），严重血尿的发生率也较低（P=0.01）；b组（MMC）与d组（THP）比较b组严重血尿的发生率更低（P=0.04）；另外，a组（GEM）和b组（MMC）较d组（THP）膀胱刺激症发生率更低（P=0.01、P=0.02），其余各组之间检测指未见明显差异（P>0.05），见表2。

3讨论

是泌尿外科最常见的恶性肿瘤，而在我国男性膀胱癌发病率居全身恶性肿瘤的第7位[1]，全球肿瘤流行病统计数据显示，膀胱癌患者确诊时中位年龄为73岁，其中非肌层浸润性膀胱癌约占70%。老年患者机体组织形态与脏器功能发生退行性改变，机体器官储备能力和代偿功能进行性减退，导致罹患疾病几率增加，治疗后出现并发症可能性增大，年龄因素成为膀胱肿瘤复发的高危因素[2]。最新的泌尿外科疾病指南中提到慢性炎症膀胱癌的发病的危险因素。对于非肌层浸润性膀胱癌的治疗，指南中明确，建议行TURBt，并在术后立即性膀胱灌注化疗。目前临床常用的膀胱灌注药物比较多，包括：BCG、MMC、THP、HCPT、GEM等。如何选择化疗药物，保证达到治疗效果，同时尽量减少并发症对于老年膀胱癌尤为重要。

本研究选取指南推荐常用四种药物，均为指南推荐用药。研究着重观察其对老年患者术后灌注化疗不良反应。随访发现上述四类药物在疗效上无明显差别。膀胱肿瘤复发率6%～25%。相对胡明球[3]等人报道的复发率低，考虑本研究中患者术后即刻进行膀胱灌注化疗导致是促成这一结果的有利因素[4]。在本研究中总共随访到7例复发，5例为多发肿瘤，4例分级为G2，2例G3，平均年龄在（79.3±9.8）岁，提示年龄、分期等因素可能为复发高危因素。另外其中4例出现反复尿路感染，3例有膀胱刺激症，不能排除感染因素对肿瘤复发的影响。

四种药物灌注后并发症最常见的是膀胱刺激症、尿路感染与血尿等局部不良反应，11.1%～62.5%。肝功能异常、骨髓抑制等全身反应相对发生率不高，0%～25%。四组药物中吉西他滨灌注后并发症最少，丝裂霉素灌注后并发症也较少，吡柔比星灌注后不良反应发生情况最多。根据临床诊疗规范对相关肝功能异常、骨髓抑制、血尿、尿路感染的定义及分析，进一步比较严重并发症在所有不良反应中的比例，发现其发生上述严重不良反应的几率较高，最高约80%。一定程度上也反映出老年患者机体储备功能下降，组织防御能力底下。对于出现不良反应的患者，我们采取对症治疗，包括针对应用吡柔比星出现尿路刺激症患者予利多卡因膀胱灌注[5]、对于严重感染或血尿患者抗感染止血输液治疗，骨髓抑制患者注射刺激因子等。治疗有一定作用，但是仍有患者出现明显膀胱刺激反应及肉眼血尿导致灌注时间延后或调整膀胱灌注药物，最终只能将其从研究中剔除。

总上所述，在本研究中，四种不同药物均对老年膀胱癌复发有明显预防治疗作用，术后灌注产生不良反应却现明显差异。吡柔比星虽然疗效良好，但术后局部不良反应较明显，且相应对症治疗效果一般，影响正常灌注治疗频率，不推荐老年患者应用。其他三药不良反应少，临床可选择应用。本研究着重研究了近年来我科老年患者灌注化疗情况，研究数据有限，样本量偏少，相关结论还期待多中心、前瞻性的研究进一步加以证实。

参考文献：

[1]那彦群，叶章群，孙颖浩，等.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南[M].2014版.北京：人民卫生出版社，2013：20-60.

[2]郑昱，张龙龙，袁建林，等.膀胱癌术后复发的多因素分析 [J].现代泌尿生殖肿瘤杂志，2015，7（2）：76-81.

[3]胡明球，李宁忱，那彦群，等.非肌层浸润性膀胱癌的复发及进展风险因素回顾分析[J].中华临床医师杂志（电子版），2015，9（24）：4508-4513.

[4]Daniele Minardi， Giulio Milanese， Gianni Parri， et al.Non-muscle invasive high grade urothelial carcinoma of the bladder. Which factors can in？uence understaging at the time of radical cystectomy[J].Arch Ital Urol Androl，2016，88（1）：13-16.

[5]曹寶鑫，宋敏，李峰，等.吡柔比星膀胱灌注化疗不良反应探究[J].中国现代药物应用，2013，7（7）：50-51.

编辑/申磊